GMP エンジニアリング 書籍
 
No.1378
 
 
 

★三極規制のハード要求事項
★レイアウト・ゾーニング・配置計画・IQ/OQ/PQ
★バリデーション・異物対策・清浄度維持・査察対応

GMP工場設計/建設

設備バリデーション 【ノウハウ集】

発刊 2007年2月28日    体裁:B5判 上製本 320頁    定価 80,000円(税抜)
※書籍絶版 オンデマンド版 30,000円(税抜)   (上製本ではありません)

■ 執筆者
GMPリサーチ  
山川 康泰 氏
マトコン・ジャパン(株)
牧田 晴義 氏
製剤機械技術研究会
愛知 紘治 氏
日揮(株)
山下 知也 氏
(有)ファーマポリテック
植村 俊信 氏
日本エアーテック(株)
川又 亨 氏
旭硝子(株)
礒合 敦 氏
旭硝子(株)
吉武 彰文 氏
旭硝子(株)
熊谷 博道 氏
日揮プロジェクトサービス(株)  
戸崎 和夫 氏
共和真空技術(株)
砂間 良二 氏
三機工業(株)
稲葉 輝彦 氏
日本ボロン(株)
明 長良 氏
エーザイ(株)
杉本 隆之 氏
(株)竹中工務店
稲岡 徹 氏
電解研磨技術コンサルタント
永井 清 氏
(株)ヤシマ・エコ・システム
北林 厚生 氏
野村マイクロサイエンス(株)
布目 温 氏
GMPコンサルタント
(元・三共)
三野 勲 氏
■ 目  次

■三極GMPの微妙な相違点は?■

第1章: 医薬品工場における三極GMPの規制内容

1.医薬品製造GMP・ガイダンスの全体像
  1.1 日本
  1.2 米国
  1.3 EU
2.医薬品製造GMPのハード面の要求事項
  2.1 日本
  2.2 米国
  2.3 EU
  2.4 原薬GMPのガイドライン
  2.5 医薬品製剤GMPガイドライン
3.無菌製剤製造GMP・ガイダンスにおける相違点
  3.1 清浄度区分と制限値(微粒子、微生物)
   (1)規定状態(非作業時、作業時)
   (2)清浄度区分
   (3)微粒子径
   (4)微粒子の制限値
  3.2 空調設備要件
   (1)クラス100/グレードAにおける気流速度
   (2)換気回数
   (3)清浄度の復帰時間
   (4)HEPAフィルターの使用区域
   (5)室間差圧
  3.3 無菌操作用アイソレータの設置環境

■原薬・治験薬・固形製剤・・・各規制要件は?■

第2章: 各種GMP工場における建設計画・設備設計

第1節:製剤工場

1.基本的プロジェクト遂行手順
2.計画・仕様確定
  2.1 計画
   (1)プロセス設備計画とフレキシビリティ
   (2)フレキシビリティの追及例(経口錠剤生産ケース)
   (3)バルクハンドリングに関する仕様
   (4)プロセス機器に関する仕様
   (5)設備投資額の推定
  2.2 社内審査
   (1)社内審査のキー
   (2)プロジェクト実行体制
  2.3 業者選定
   (1)バリデーション基本計画
   (2)プロセス機器に関する見積
   (3)立体倉庫に関する見積
   (4)建屋に関する見積
   (5)業者選定
  2.4 仕様確認
   (1)確認対象文書
   (2)機能仕様書
   (3)機器仕様書
   (4)機器製作仕様書
   (5)検査仕様書
3.設計・製作
  3.1 製作図の承認申請
  3.2 製作
   (1)製作
   (2)メーカー工場検査
4.建設
  4.1 建設・機器据付
  4.2 IQ
  4.3 試運転調整
5.操業(運転・保守)
  5.1 運転
  5.2 変更管理


第2節: 原薬工場

1.原薬製造工程の特徴と汚染リスク
2.GMPの適用時期
3.汚染防止対策の考え方
4.汚染防止管理
  4.1 発生源の管理
   (1)重要工程分析
   (2)製造工程由来汚染物
  4.2 防護管理
   (1)防護レベルの設定
   (2)製造工程外由来汚染物
  4.3 交叉汚染防止管理
  4.4 ハザード管理との統合
5.工場レイアウト計画
  5.1 工場レイアウト計画の手順概要
  5.2 動線計画
   (1)工場全体動線計画
   (2)工場内の人・物動線計画
  5.3 ゾーニングと配置計画 
  5.4 管理区画の設定


第3節: 治験薬製造施設

1.治験薬GMP
2.治験薬GMPの目的とその対応
3.治験薬製造の特徴
4.治験薬製造施設の建設
  ・社内プロジェクト設置
  ・治験薬製造施設建設の基本計画
  ・治験薬製造施設の基本設計
  ・GMP以外の法規対応
  ・製造機器の選定
  ・空調・製造用水設備 
  ・バリデーション(設備機器導入・据付・稼動テスト)


第4節: 再生医療施設

1.米国の規制について
  1.1 Current Good Tissue Practice (c-GTP) for Human Cell, Tissue, and Cellular and Tissue-Based Establishments; Inspection and Enforcement (21 CFR part 1271:2005年5月25日施行)
  1.2 Guidance for Industry 『Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing  -Current Good Manufacturing Practice(2004年9月改定)』
2.国内の規制について
  2.1 薬局等構造設備規則
  2.2 生物学的製剤等の製造所におけるバイオセーフティーの取り扱いについて(医薬監第14条)
  2.3 遺伝子組み換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律
3.施設計画、建築レイアウト及び空調システム計画の考え方について
  3.1 施設計画の考え方
  3.2 建築計画の考え方
   (1)GMP/GTP対応施設
   (2)信頼性の高い施設
   (3)経済性のある施設
  3.3空調システム計画の考え方
   (1)GMP/GTP対応施設
   (2)信頼性の高い施設
   (3)経済性のある施設

■固形製剤/バイオ原薬工場の運用事例■

第3章: GMP工場(固形製剤/バイオ原薬)の運用事例と問題点

第1節:固形製剤工場

1.委託生産全面解禁による医薬品製造業の業態の変化
  1.1 委託生産全面解禁が与えたインパクト
  1.2 医薬品製造販売業の業態モデル
  1.3 委受託のメリット・デメリット
  1.4 GMP工場と製造販売元との協業
  1.5 技術移転と製造販売承認
  1.6 エンジニアリングメーカーと製造販売元、GMP工場との新たな関係
2.GMP工場ハード面の今後
  2.1 高効率生産の達成 
   (1)生産計画 
   (2)保管・移送の様式
  2.2 高い品質保証レベルの達成
  2.3 IT化
  2.4 環境対応


第2節: バイオ原薬製造設備

1. ASPEX事業推進部の事業概要
2. GMP対応バイオ原薬製造設備
  2.1 適用法規・ガイドライン
  2.2 バイオ原薬製造設備設計における一般的留意事項
   (1)バイオバーデン制御プロセス
   (2)バイオハザード対応
   (3)清浄度
3. 当社多目的バイオ原薬製造設備について
  3.1 設計及び建設
  3.2 構造設備
  3.3 ユーティリティ 
  3.4 水
  3.5 封じ込め
  3.6 排水
  3.7 主要工程装置
4. 新規大型設備概要
5. 今後のバイオ医薬品製造の展望

■空調/用水/凍結乾燥工程/クリーンルーム■

第4章:設備の適格性評価とバリデーション 

第1節:空調システム

1.医薬品製造法改正概要
2.医薬品GMP(Good Manufacturing Practices)
  2.1 GMPの構成
  2.2 GMPとBCRの関係
3.医薬品バリデーション
   3.1 バリデーションの種類
  3.2 生産とバリデーションの進め方
  3.3 品質・有効性・安全性確保での製造工程
  3.4 生産過程中の重要工程
  3.5 医薬品として必要な基準
4.バリデーション計画
  4.1 バリデーションに必要なSOP
5.空調システム:バリデーション
  5.1 無菌操作製剤
  5.2 構造設備管理上での留意事項
  5.3 空調システムのバリデーション
  5.4 空気清浄度の基準
  5.5 製造環境とゾーニング
  5.6 WHO・GMPでの清浄度と生産工程内容
  5.7 室内圧力制御
  5.8 FDA/ISPEでの清浄度区分
6.空調システム


第2節:製造用水設備

1.製造用水と安全性
2.製造工程における水の適格性
  2.1 機器の予備洗浄水
  2.2 機器の最終洗浄水
  2.3 仕込み水
  2.4薬局方に分類される水
   (1)常水 Water
   (2)精製水 Purified Water
   (3)滅菌精製水 Sterile Purified Water
   (4)注射用水 Water for injection
   (5)パイロジェンフリー水
   (6)特殊な水
3.適格な設備の構成
  3.1 適格性の意味
  3.2 供給水の選択
  3.3 製造用水設備に要求される機能
   (1)懸濁物の排除
   (2)イオン成分の排除
   (3)有機物の除去
   (4)細菌の排除
   (5)パイロジェンの除去
  3.4製造用水設備の構成
   (1)前処理
   (2)脱イオン
   (3)無菌化
4.バリデーションの範囲
  4.1 考え方
  4.2 GMP
5.適格性評価のための水質管理とモニタリング
  5.1 精製水のモニタリング
  5.2 精製水の規格
   (1)JP
   (2)USP(米国薬局方)
  5.3 USPの改定
  5.4 計測器測定の背景
  5.5 導電率測定
   (1)導電率とは?
   (2)導電率計の使い方
   (3)一律管理の利点と危険
  5.6 TOC測定
   (1)TOCとは何か?
   (2)TODが先
   (3)TOC測定装置
   (4)TOC計の利用
   (5)超純水のTOC分解・測定・校正
   (6)TOC計利用の注意事項
   (7)TOC測定の意義
  5.7 原水受け入れ試験の重要性
  5.8 水質保証とモニタリングの限界
  5.9 GMPと国際調和・モニタリングまとめ
6.設備適格性と汚染防止
  6.1 精製水の細菌管理の必要性
  6.2 殺滅方法
   (1)殺菌剤利用法
   (2)熱水殺菌法
  6.3 注射用水の無菌維持管理
  6.4 蒸留器による無菌化
  6.5 膜処理による無菌化と問題点
  6.6 無菌維持管理


第3節:凍結乾燥工程

1.凍結乾燥機への入出庫
  1.1 Grade Aに於ける半打栓バイアル及び開放状態のアンプル製品の凍結乾燥機への搬送
  1.2 打栓済みバイアルの凍結乾燥機から巻閉工程への搬送
  1.3 プロセスシミュレーション試験
  1.4 GPIシステム
  1.5 全密閉系凍結乾燥機(ICS/FD: Integrated Closed System)
   (1)内面アイスライニング技術とチューブ式凍結乾燥機(ICell)の開発
   (2)全密閉式凍結乾燥機(ICS/FD)の開発


第4節:クリーンルーム機器

1.はじめに
2.工場設備用クリーン機器
  2.1 エアーシャワー
  2.2 パスボックス
  2.3 クリーンブース
  2.4 クリーンロッカー
  2.5 クリーン手洗い乾燥機
3.内部クリーン機器
  3.1  移動型滅菌搬送ユニット
  3.2  クリーン移動保管庫
  3.3  クリーンオーブン
4.その他
  4.1 防虫用エアーカーテン
  4.2 クラスU型安全キャビネット
  4.3 クリーンベンチ
             

■査察の重要ポイントは?■

第5章:GMP工場におけるFDA査察対応

1.FDA査察の概要
  1.1 FDA査察の経緯および査察のバックグラウンド
   (1)査察のバックグラウンド
   (2)FDA査察の経緯
  1.2システム査察の概要
   (1)システム査察の戦略(Strategy)
   (2)システムの概要
    ・品質システム(Quality System)
    ・施設及び設備のシステム(Facilities and Equipment System)
    ・マテリアルシステム(Materials System)
    ・製造システム(Production System)
    ・包装及び表示システム(Packaging and Labeling System)
    ・試験管理システム(Laboratory Control System)
   (3)査察の種類 
    ・定期査察(監視査察)
    ・遵守査察(Compliance Inspections)
  1.3 査察の調査ポイント
   (1)品質システム
    ・品質ユニット機能の構築
    ・逸脱・過誤調査
    ・製品品質レビュー
   (2)施設および設備のシステム
    ・DQ・IQ・OQ・PQ
    ・洗浄手順とクリーニングバリデーション
2.査察に適合するための準備
  2.1 整備のポイント
  2.2 ドキュメントの整備
   (1)手順書
   (2)ドキュメント・説明用資料の整備
  2.3 査察の準備
   (1)査察用施設・運営
   (2)査察対応チームと各人の役割
3.査察の実施及び対応の要点
  3.1 オープニング・クロージングミーティング
   (1)オープニングミーティング
   (2)クロージングミーティング
  3.2 ツアー
   (1)マテリアル管理
   (2)原材料・製品のクワランティン
   (3)先入れ先出し
   (4)温度管理
   (5)使用原料のトレーサビリティ
   (6)製造管理(配置、ゾーン区分、コンタミネーション・クロスコンタミネーション、
   (7)品質試験管理
  3.3 ドキュメント調査
   (1)ドキュメント資料の事前準備
   (2)資料の説明及び質問への回答、資料提出時の注意
   (3)重要事項への対応
  3.4 指摘・欠陥事項への対処

■省エネルギーを実現するには?■

第6章:医薬品製造施設における空調システムの省エネルギー手法

1.はじめに
2.空調設計条件とエネルギー消費量
  2.1 温湿度
   (1) 温度
   (2)湿度
   (3)温湿度条件とエネルギー消費量
  2.2 清浄度と換気回数
   (1)清浄度
   (2)換気回数
   (3)換気回数とエネルギー消費量
  2.3 室圧・差圧
3.空調設備の省エネルギー手法
  3.1 省エネルギー運転
  3.2 熱源最適制御
  3.3 外気負荷の低減
  3.4 ダクトリークの低減

■許容限度値設定・装置表面積はどう出す?■

第7章:固形製剤製造設備におけるクリーニングバリデーション

1.洗浄工程における諸問題
  1.1 洗浄の方法
  1.2装置・部品の洗浄範囲
  1.3  洗浄方法と洗浄剤
  1.4ユーティリティのメンテナンス
  1.5  洗浄水の選定
2.洗浄バリデーション
  2.1 計画から実施までの流れ
  2.2 共用設備の表面積
    ・V型混合機
    ・Wコーン混合機
    ・高速攪拌造粒機
    ・流動層造粒機
    ・糖衣・コーティング装置
    ・R面をもつ装置・容器
    ・パンチングプレート
  2.3 許容基準(許容限界)の設定
   (1)許容基準の算出(0.1%投与量基準、10ppm基準、目視法)
   (2)許容基準設定の根拠
   (3)洗浄バリデーションの除去対象物
  2.4 サンプリング方法
   (1)スワブ法とリンス法
   (2)装置の材質と回収率
  2.5 残留量代表値の決定
  2.6 洗浄バリデーションの実施
   (1)バリデーション実施計画書の作成
   (2)残留量代表値が許容基準以内であること確認する
   (3)バリデーション実施結果報告書の作成
  2.7高圧水洗浄システムとサニタリー配管
   (1)CIP高圧水自動洗浄システム
    ・液槽ユニット
    ・ポンプユニット
    ・バルブユニット
    ・ノズルユニット
   (2)簡易型自動洗浄システム
   (3)サニタリー配管

■ガイドラインだけでは分からない■

第8章:コンピュータシステムバリデーション(CSV)


1.CSV概要
  1.1 目的
  1.2 位置づけ
  1.3 実施体制
  1.4 対象システム
   (1)製造工程制御システム
   (2)生産管理システム
2.CSVの実施方法
  2.1 CSV実施の基盤
  2.2 CSV方策
3.CSVの実施(開発段階)
  3.1 設計前フェーズ
   (1)品質保証統括書(SQAP System Quality Assurance Plan)
   (2)バリデーション計画書(VMP/VP Validation Master Plan/Validation Plan)
  3.2 設計フェーズ
   (1)ユーザ要求仕様書(URS)
   (2)機能仕様書(FS)
   (3)設計仕様書(DS)
   (4)DQ(設計適格性評価)
  3.3 テストフェーズ
   (1)IQ(据付時適格性評価)
   (2)OQ(運転時適格性評価)
   (3)PQ(稼働性能適格性評価)
4.CSVの実施(運用段階)
  4.1 変更管理
  4.2 セキュリティ管理
  4.3 教育訓練
5.効率的なCSVの実施


■混入経路は? トラップの仕掛け方は?■

第9章:医薬品GMP工場における昆虫被害対策

1.医薬品工場の昆虫
  1.1 医薬品工場に多い昆虫
  1.2 医薬品に異物混入する頻度の高い昆虫
  1.3 医薬品工場で問題となる主な昆虫の解説
   (1)ユスリカ類(双翅目ユスリカ科) 写真1
   (2)クロバネキノコバエ類(双翅目クロバネキノコバエ科) 写真2
   (3)チャタテムシ類(噛虫目の特にコナチャタテ科) 写真3
   (4)トビムシ類(粘管目) 写真4
   (5)チョウバエ類(双翅目チョウバエ科) 写真5
   (6)メイガ類(鱗翅目メイガ科の特にノシメマダラメイガ) 写真6
   (7)シバンムシ類(甲虫目シバンムシ科) 写真7
2.医薬品工場における防虫対策
  2.1 飛来侵入昆虫対策
  2.2 屋内繁殖昆虫対策
  2.3 排水系繁殖昆虫対策
  2.4 歩行侵入(徘徊)昆虫対策

■良否の判定方法は?■

第10章:医薬品・原薬製造設備の電解研磨

1.何故電解研磨をした製造設備の洗浄性が向上するのか
  1.1 バフ研磨と比較した表面の滑らかさ
  1.2 バフ研磨と比較した洗浄性
  1.3 バフ研磨と比較した発塵性
  1.4 バフ研磨と比較した表面積
  1.5 バフ研磨と電解研磨の表面粗さの比較
  1.6 2B材の特殊性
2.バフ研磨の理論
  2.1  機械的研削(第一工程)
  2.2 つや出し工程
3.電解研磨の理論
4.電解研磨の良否判定方法
  4.1米国SEMASPECによる判定方法
  4.2 電解研磨の簡単な良否判定方法。
5.ルージュの発生の5つのメカニズム(海外文献)
  5.1 Iron Contamination
  5.2 Pure and High Purity Water
  5.3 Class I Rouge
  5.4 Class II Rouge
  5.5 Class III Rouge

 

GMP 工場 バリデーション