分析 バリデーション 書籍
 

 

NO.1567
◎ガイドラインだけではわからない科学的根拠証明,範囲設定,基準値,等を解決!

分析能パラメーター基準値設定および

評価方法/判定基準 Q&A集

発 刊 2010年9月30日   体 裁 B5判373頁(上製本)   定 価 90,000(税抜)

※上製本が絶版につき、オンデマンド版 30,000円(税抜)

■ 本書のポイント

◎実務担当者からのご質問から系統立ててわかりやすく解説!

 【統計解析に関するQ&A】

 【分析能パラメーターの評価/判定基準に関するQ&A】
  〜統計解析/特異性/直線性/範囲/真度/
     精度/検出限界・定量限界における評価/判定基準Q&A〜

 【システム適合性試験に関するQ&A】

◎統計基礎/データの数量的表し方のポイントを解説!
 ⇒得られた結果を誤って判断しない為の統計解析の考え方や計算式の根拠を解説!

◎【原薬/製剤】実施事例から見る各試験法設定の留意点とは?
  〜確認試験/純度試験/定量法及び製剤試験/水分測定法・乾燥減量試験〜
 ⇒各種試験の試験法設定/評価法/評価基準の具体的実施事例を掲載!

◎分析能パラメータの基準値設定/判定基準/評価法を事例から解説!
  〜特異性/直線性/真度/精度/範囲/検出限界/定量限界/頑健性/堅牢性〜
 ⇒『頑健性はどの程度変動させるのか?具体的な評価基準は?』等、
      判断に悩む「評価方法」「判定基準」を分析能パラメータごとに網羅!

◎スプレッドシートの作成・管理・バリデーションのポイントとは?
 ⇒Warning Letterから学ぶバリデーションとシート作成のポイントを事例より解説!

◎タンパク質性原薬の試験実施・評価での留意事項とは?
 ⇒各試験(純度試験、不純物定量試験など)の計画と実施のポイントとは?
 ⇒定性的/定量的試験の評価法、許容値と外れ値、真度/精度、等の評価手法は?

◎開発ステージ毎(PhaseT〜V)の試験実施/評価法とは?
 ⇒開発ステージに応じて,如何に効率よく分析法の妥当性を検証するか?
 ⇒製法変更、分析法最適化等、変更時の適切な分析能パラメーターの評価とは?

◎試験検査室管理における分析法バリデーションの役割とは?
 ⇒技術移管、品質試験における変更管理、教育訓練、等における活用法とは?

■ 執筆者(敬称略)
国立医薬品食品衛生研究所
サノフィ・アベンティス(株)
テバファーマスーティカル(株)
ファイザー(株)
メルシャン(株)
(株)日立ハイテクノロジーズ
(株)ファーマトリエ
(株)応用医学研究所/昭和大学
坂本 知昭
伊藤 亮一
濱地 洋三
織部 秀樹
城道 修
伊藤 正人
岡村 元義
河ア 孝男
(株)応用医学研究所
(株)応用医学研究所
(株)応用医学研究所
(株)応用医学研究所
(株)応用医学研究所
(株)応用医学研究所
(株)応用医学研究所
(株)応用医学研究所
成田 周平
松崎 雅也
八谷 年晃
田中 景子
川山 久美子
村上 洋郎
田中 雅之
南部 文
■ 目 次
第1章 分析法バリデーション実施の為の統計基礎/データの数量的表し方

 1. 基本統計量
  1.1. 代表の数量的表し方
  1.2. ばらつきの数量的表し方
   1.2.1. 平方和(sum of squares)S
   1.2.2. 分散(variance)V、s2
   1.2.3. 標準偏差(standard deviation)s
   1.2.4. 相対標準偏差
  1.3. 母数及び統計量の記号

 2. 分布
  2.1. 分布について
  2.2. 正規分布(Normal distribution)
  2.3. 標本の分布(t分布)
  2.4. χ2(カイ二乗)分布
  2.5 F分布

 3. 検定と推定
  3.1. 平均に関する推定
   3.1.1. 大標本の場合の母平均の推定
   3.1.2. 小標本(σ未知)の場合の母平均の推定
   3.1.3. 小標本(σ未知)の場合の母平均の差の推定
   3.1.4. 対応のあるデータの場合の母平均の差の検定と推定
  3.2. 分散に関する検定と推定
   3.2.1. 分散の推定
   3.2.2. 分散の比の推定
   3.2.3. 多群の分散の比に関する検定(多群における最大分散比の検定)
      (1) Cochranの検定
      (2) Hartleyの検定
      (3) Bartletの検定
  3.3. 外れ値の検定
 4. 分散に関する重要な規則
      (1) 大きさnの標本から求めた標本平均 の分布の性質
      (2) 誤差法則(和の法則)
 5. 直線回帰
  5.1. 直線回帰に関わる計算式
   5.1.1. 回帰式の計算
   5.1.2. 残差平方和の計算
   5.1.3. 相関の計算
  5.2. 回帰直線の区間推定
  5.3. 回帰に関する標準偏差

 

第2章 原薬/製剤における分析法バリデーション実施のための各試験法

第1節 確認試験における分析法バリデーションの試験法設定の留意点

 1. 確認試験に用いられる分析法
  1.1. 赤外吸収スペクトル法(IR法)
  1.2. 紫外可視吸光度測定法(UV法)
  1.3. 液体クロマトグラフィー法(HPLC法)
  1.4. 薄層クロマトグラフィー法(TLC法)
  1.5. 定性反応又は炎色反応

 2. 確認試験法に必要な分析能パラメータ

 3. 実施例と留意点
  3.1. 赤外吸収スペクトル(IR法)
  3.2. 液体クロマトグラフィー法(HPLC法)
  3.3. 薄層クロマトグラフィー法(TLC法)


第2節 純度試験(不純物定量試験)における
        分析法バリデーションの試験法設定の留意点

 1. 純度試験(不純物定量試験)に用いられる分析法
  1.1. クロマトグラフィー法
  1.2. 原子吸光光度法
  1.3. ICP発光分析法

 2. 純度試験(不純物定量試験)に必要な分析能パラメータ
  2.1. 特異性
  2.2. 直線性
  2.3. 定量限界
  2.4. 真度
  2.5. 範囲
  2.6. 精度

 3. 実施例と留意点
  3.1. 特異性
  3.2. 直線性
  3.3. 定量限界
  3.4. 定量限界(確証試験)
  3.5. 真度
  3.6. 範囲
  3.7. 併行精度・室内再現精度(その1)
  3.8. 併行精度・室内再現精度(その2)


第3節 純度試験(不純物限度試験)における
         分析法バリデーションの試験法設定の留意点

 1. 純度試験(不純物限度試験)に用いられる分析法
  1.1. 重金属試験及びヒ素試験
  1.2. 残留溶媒法

 2. 純度試験(不純物限度試験)に必要な分析能パラメータ
  2.1. 特異性
  2.2. 検出限界

 3. 実施例と留意点
  3.1. HPLC法
   3.1.1. 特異性
   3.2.2. 検出限界
   3.2.3. 検出限界(確証試験)
  3.2. 重金属試験法
   3.2.1. 特異性
   3.2.2. 検出限界
  3.3. ヒ素試験法
   3.3.1. 特異性
  3.3.2. 検出限界

 

第4節 定量法及び製剤試験(溶出試験・含量均一性試験)における
         分析法バリデーションの試験法設定の留意点

 1. 定量法,溶出試験及び含量均一性試験に用いられる分析法

 2. 定量法,溶出試験及び含量均一性試験に必要な分析能パラメータ
  2.1. 特異性
  2.2. 直線性
  2.3. 真度
  2.4. 範囲
  2.5. 精度(併行精度)
  2.6. 精度(室内再現精度)
  2.7. 頑健性
  2.8. 溶液の安定性

 3. 実施例と留意点
  3.1. 液体クロマトグラフィー法
   3.1.1. 特異性
      (1) 測定試料
      (2) 測定試料の調製方法
      (3) 評価方法
      (4) 評価基準
   3.1.2. 直線性
      (1) 測定試料
      (2) 測定試料の調製方法
      (3) 評価方法
      (4) 評価基準
   3.1.3. 真度
      (1) 測定試料
      (2) 測定試料の調製方法
      (3) 評価方法
      (4) 評価基準
   3.1.4. 範囲
      (1) 評価方法及び評価基準
   3.1.5. 精度(併行精度)
      (1) 真度と同時に評価する手順
      (2) 精度(室内再現精度)と同時に評価する手順
   3.1.6. 精度(室内再現精度)
      (1) 測定試料
      (2) 測定試料の調製方法
      (3) 評価方法
      (4) 評価基準
   3.1.7. 頑健性
      (1) 測定試料
      (2) 測定試料の調製方法
      (3) 評価方法
   3.1.8. 溶液の安定性
      (1) 測定試料
      (2) 測定試料の調製方法
      (3) 評価方法
  3.2. 紫外可視吸光度測定
   3.2.1. 特異性
      (1) 測定試料
      (2) 測定試料の調製方法
      (3) 評価方法
      (4) 評価基準
   3.2.2. 直線性,真度,範囲,精度(併行精度)及び溶液の安定性
   3.2.3. 精度(室内再現精度)
   3.2.4. 頑健性

 

第5節 水分測定法・乾燥減量試験法における
         分析法バリデーションの試験法設定の留意点

 1. 水分含量の測定に用いられる分析法
  1.1. 水分測定法(カールフィッシャー滴定法)
   1.1.1. 容量滴定法
   1.1.2. 電量滴定法
   1.1.3. 水分測定法(カールフィッシャー滴定法)における妨害反応
   1.1.4. 水分気化法
  1.2. 乾燥減量試験法

 2. 水分含量の試験に必要な分析能パラメータ
  2.1. 特異性
  2.2. 直線性
  2.3. 範囲
  2.4. 真度
  2.5. 精度
   2.5.1. 併行精度
   2.5.2. 室内再現精度

 3. 実施例と留意点
  3.1. 水分測定法(カールフィッシャー滴定法)
  3.2. 乾燥減量試験法

 

第3章 分析能パラメータの基準値設定および評価方法/判定基準

第1節 統計手法による評価の基本的考え方と注意点

 1. 統計手法を用いて評価することの意味

 2. 真度と精度に関する評価の基本
  2.1. 真度
  2.2. 精度

 3. 真度と精度に関する評価の統計的考え方
  3.1. 評価に必要な因子
   3.1.1. 分析法の精度
   3.1.2. 製品の特性
   3.1.3. 基準値
      (1) 生産者及び消費者危険率
      (2) discrimination limit(限度品質)
      (3) 規格値
  3.2. 真度に関する考え方
   3.2.1. 含量分析
      (1) mL>cLの場合
      (2) mL<cLの場合
   3.2.2. 不純物分析
  3.3. 精度に関する考え方
   3.3.1. 目標の室内再現精度を考える方法
      (1) 消費者危険率から考える
      (2) 生産者危険率から考える
   3.3.2. 基準値を考える方法
      (1) 消費者危険が5%になるときのdL*を考える
      (2) 生産者危険率α*を考える

 4. バリデーションと規格試験の繰り返し数

 

第2節 特異性/直線性

 1. 基準値設定及び評価方法/判定基準の一般論
  1.1. 特異性
   1.1.1. 確認試験
   1.1.2. 定量法・純度試験
      (1) クロマトグラフィー法
      (2) 吸光度法
  1.2. 直線性

 2. 具体的な評価方法
  2.1. 特異性
   2.1.1. 確認試験
   2.1.2. 定量法・純度試験
  2.2. 直線性

 3. 実施例と留意点
  3.1. 特異性
   3.1.1. 確認試験(紫外可視吸光度法)
   3.1.2. 定量法・純度試験(クロマトグラフィー法)
  3.2. 直線性

 

第3節 真度/精度/範囲

 1. 基準値設定及び評価方法/判定基準の一般論
  1.1. 真度
   1.1.1. 定量法における真度の評価方法
   1.1.2. 純度試験(定量試験)における真度の評価方法
   1.1.3. 判定基準値について
  1.2. 精度
   1.2.1. 併行精度
   1.2.2. 室内再現精度
   1.2.3. 室間再現精度
   1.2.4. 評価方法と判定基準値について
  1.3. 範囲

 2. 具体的な評価方法
  2.1. 真度
   2.1.1. 定量法
   2.1.2. 純度試験(定量試験)
  2.2. 精度
   2.2.1. 併行精度の評価方法
   2.2.2. 室内再現精度の評価方法
   2.2.3. 実験計画法の利用について

 3. 実施例と留意点
  3.1. 真度
  3.2. 精度
   3.2.1. 併行精度
   3.2.2. 室内再現精度

 

第4節 検出限界/定量限界

 1. 基準値設定及び評価方法/判定基準の一般論
  1.1. 検出限界(Detection Limit:DL)
  1.2. 定量限界(Quantitation Limit)

 2. 具体的な評価方法
  2.1. 検出限界(Detection Limit:DL)
  2.2. 定量限界(Quantitation Limit)

 3. 実施例と留意点
  3.1. 視覚的評価に基づく方法
  3.2. シグナル対ノイズに基づく方法
  3.3. レスポンスの標準偏差と検量線の傾きに基づく方法

 

第5節 頑健性/堅牢性

 1. 分析法バリデーションの目的

 2. 分析能パラメーター

 3. 分析法バリデーションの実施時期
    【液体クロマトグラフ法の場合】
    【薄層クロマトグラフ法の場合】
    【Biological Assayの場合】

 4. 分析能パラメーター
  4.1. 頑健性 (Robustness)
      (1) どの程度変動させるのか?
      (2) 評価基準は?
  4.2. 堅牢性(Ruggedness)

 

第4章 分析能パラメータに関する実務者からのQ&A

第1節 統計解析に関するQ&A

 Q,区間推定が意味することは?

 Q,帰無仮説とは?有意水準とは?第1種の過誤、第2種の過誤とは?

 Q,検定の正しい使い方とは?

 Q,真度の区間推定は正規分布とt分布のどちらを用いるか?

 Q,分散分析とはばらつきに関する統計的手法なの?

 Q,室内再現精度に関して水準間と水準内の検定は必要か?

 Q,直線性において、検量線を作成する必要はないのか?

 

第2節 特異性における評価方法/判定基準Q&A

 Q,不純物とマトリックスの取り扱いとは?

 Q,強制分解物の取り扱いとは?

 Q,主薬と不純物の濃度比は?

 Q,ピーク単一性保証の仕方は?

 Q,HPLC定量法と滴定法での特異性とは?

 

第3節 直線性における評価方法/判定基準Q&A

 Q,原点付近を通らない場合の対応が明確か?

 

第4節 範囲における評価方法/判定基準Q&A

 Q,必要な濃度範囲を網羅できているか?

 

第5節 真度における評価方法/判定基準Q&A

 Q,真値を求める際の繰り返し数は?

 Q,標準品の秤取回数と分析回数は?

 Q,類縁物質の標準品を用いて全真度を確認する必要は?

 Q,類縁物質の添加は液でも可能か?

 Q,真度の95%信頼区間に100%が入らなければならない?

 

第6節 精度における評価/判定基準Q&A

 Q,精度を評価する場合の繰り返し回数?

 Q,併行精度について3濃度3回繰り返しと1濃度6回繰り返しはいずれが良いか?

 Q,一元配置分散分析と多元配置分散分析の比較とは?

 Q,室内再現精度を求める際の同じ要因の繰り返し数は?

 Q,人、装置、測定日等を変えて測定するとあるが、
    最低限どの項目を変えてばらつきを保証する必要があるか?

 

第7節 検出限界・定量限界における評価/判定基準Q&A

 Q,「視覚的評価」「S/N」「レスポンスの標準偏差と検量線の傾き」のうち
    定量限界・検出限界を推定する方法としてどれが最も良いか?

 Q,「視覚的評価」による定量限界・検出限界の確認とは具体的にどのような場合を指すか?

 Q,「レスポンスの標準偏差と検量線の傾き」から定量限界・検出限界を
    推定する場合の、検量線は何水準、何回繰り返しで作成すればよいか?

 Q,「レスポンスの標準偏差と検量線の傾き」から定量限界・検出限界を
    推定する場合の、 検量線の適切な濃度範囲はどの程度か?

 Q,「レスポンスの標準偏差と検量線の傾き」から定量限界・検出限界を
    推定する場合、用いる標準偏差は、「回帰直線の残差の標準偏差」
     「回帰直線から推定した濃度ゼロにおけるレスポンスの標準偏差」どちらが良いか?

 Q,何故、確証試験が必要なのか?

 Q,定量限界・検出限界の確証試験の基準は、
    相対標準偏差に基づくべきかS/Nに基づくべきか?

 Q,定量限界の確証試験の繰り返し数は6回がよいのか?

 Q,定量限界における「適切な精度と真度」とはどの程度とすべきか?

 Q,定量限界・検出限界を推定する場合、
    原薬やプラセボへの添加溶液を用いる必要があるか?

 Q,類縁物質が未知化合物の場合、類縁物質の標準試料として何を選択すれば良いのか?

 

第8節 HPLCのシステム適合性試験Q&A

 Q,試験項目になにがあるか?

 Q,リテンションファクタ kは何を表しているのか?

 Q,シンメトリー係数に理論的バックボーンはあるか?

 Q,理論段数Nの計算に現れる係数5.54の由来は何か?

 Q,まず実際の分離度Rsはどう求めるか?

 Q,分離係数は分離度とは何が違うか?

 Q,検出限界や定量限界をS/Nからどのように求めるか?

 Q,液体クロマトグラフィーの基本的な原理とは?

 Q,リテンションファクタkは何を意味しているのか?

 Q,ボイドボリュームはどう測るか?

 Q,シンメトリー係数を悪くする要因って何?

 Q,理論段数Nの理論ってなに?

 Q,ピークの幅はどのように決まるのか?

 Q,分離度Rsはなぜ一番重要なのか?

 Q,S/Nを求めるときのノイズNの測り方は?

 Q,カラムへの温度影響は?

 Q,分離度はどのSST項目と関連しているか?

 Q,HPLCに歴史はあるか?

 Q,高速化と高分離化の秘密とは?

 Q,定量再現性に影響を与えるノイズって何?

 Q,システム適合性試験とは何か?

 Q,システム適合性試験として実施する内容とは?

 Q,「システムの性能」の評価項目として何があるのか?

 Q,「システムの性能」の各評価内容は各々,何を表しているのか?

 Q,「システムの性能」において,隣接するピークが存在しない場合,
    分離度をどのように設定すればよいのか?

 Q,「システムの再現性」において全てのシステム再現性用溶液の
    繰り返し注入が,試料測定前に完了していなければならないか?

 Q,「システムの再現性」の評価は,試料測定前のみでよいか?

 Q,「システムの再現性」において,注入回数は何回が適当か?
    また,注入回数を減らせないのか?

 Q,「検出の確認」を設定する場合と設定しない場合の違いは何か?

 Q,システム適合性試験において,ブランクの評価は必要か?

 Q,システム適合性試験において,
    キャリーオーバー規定はどのように設定したらよいか?

 Q,システム適合性試験用溶液と標準溶液を兼ねることはできる?

 Q,分析法バリデーションにおいてシステム適合性試験の実施は必要か?

 

第5章 医薬品分析業務におけるスプレッドシートの管理とバリデーション

 1. スプレッドシートとは何か
  1.1. 医薬品分析化学とスプレッドシート

 2. スプレッドシートのバリデーション
  2.1. バリデーションの必要性
  2.2. FDAのWarning Letterから学ぶ注意事項

 3. スプレッドシート作成事例
  3.1. 定量計算のスプレッドシート作成上の留意事項
   3.1.1. 留意事項
   3.1.2.. 確認
  3.2. 入力シートと計算シートをブック管理する

 

第6章 タンパク質性原薬の分析法バリデーション実施

 1. 分析法バリデーションを行う上での留意点
  1.1. 化学合成原薬とタンパク質性原薬
  1.2. 分析法バリデーションに関する規制
  1.3. タンパク質性原薬における品質試験の特徴
  1.4. タンパク質医薬品開発における分析法バリデーションの位置づけ
  1.5. 分析法バリデーションを実施する上で考慮すべき規制・ガイドライン
  1.6. 標準品の設定および管理方法
  1.7. 各分析能パラメータの定義と品質管理上の意味
  1.8. 試験法に応じた最適手法の選択

 2. 分析法バリデーションの実施計画と実施についての留意点
  2.1. 確認試験
  2.2. 純度試験法
  2.3. 不純物定量試験
  2.4. 不純物限度試験
  2.5. 定量法
  2.6. 力価試験
  2.7. 公文書に記載された試験法のバリデーション

 3. 分析法バリデーションの実施結果の評価の仕方
  3.1. 定性的試験結果の評価法
  3.2. 定量的試験の評価法
  3.3. 許容値と外れ値について
  3.4. 直線性の評価の仕方
  3.5. 定量限界および検出限界の評価の仕方
  3.6. 真度の評価の仕方
  3.7. 精度の評価の仕方
  3.8. 「不適合」となった場合,どうするか?

 

第7章 開発ステージ毎(PhaseT〜V)の分析法バリデーション

 1. 米国IND時の規格試験法,安定性試験及び分析法バリデーション
  1.1. Phase 1
   1.1.1. 規格試験法
   1.1.2. 安定性試験データ
   1.1.3. 分析法バリデーションデータ
  1.2. Phase 2
   1.2.1. 規格試験法
      (1) 原薬
      (2) 製剤
      (3) 出発物質
      (4) 中間体
   1.2.2. 安定性試験データ
      (1) 原薬
      (2) 製剤
      (3) 分析法バリデーションデータ
  1.3. Phase 3
   1.3.1. 規格試験法
      (1) 原薬
      (2) 製剤
      (3) 出発物質
      (4) 中間体
   1.3.2. 安定性試験データ
      (1) 原薬
      (2) 製剤
      (3) 分析法バリデーションデータ

 2. 開発ステージ毎で評価すべき分析能パラメーター

 3. 分析法の再バリデーション

 

第8章 試験検査室管理と分析法バリデーション

 1. 分析法バリデーションの意義とその役割

 2. 試験検査室管理・運用における分析法バリデーション評価の活用とその役割
  2.1. 試験法の技術移管
  2.2. 品質試験検査における変更管理
  2.3. 教育訓練における分析法バリデーションの役割
  2.4. 試験結果の評価と分析法バリデーション

 

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