造粒 打錠 書籍

 

NO.1577
◎「スケールアップの勘所」、「キャッピング・スティッキング防止」、「バインダー選定」、、、
 ◎目的の顆粒を生産するために、どの造粒装置を選び、どう運転条件を決めていくのか?
  ◎先達の検討例、トラブル事例から適正なパラメーター、操作ノウハウを伝授!

造粒・打錠プロセスにおける

適正操作トラブル対策 ノウハウ集

発 刊 2010年12月28日   体 裁 B5判347頁(上製本)   定 価 78,000(税抜)

※上製本が絶版につき、オンデマンド版 30,000円(税抜)

■ 本書のポイント
【造粒のこんなトラブル・悩みを解決】

★粒ができない、目的の粒子径/粒子密度にならない、
  流動性が得られない、表面が目的の形態にならない。

 ★内部が目的の多孔質にならない、
   回分ごとに安定した粒にならない、造粒の終点が毎回異なる。

  ★付着が激しく歩留まりが低い、
    摩耗が激しくコンタミネーションになる、軸封部から粉洩れがある。 など
【打錠のこんなトラブル・悩みを解決】

≪キャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディング、
 粉粒体のターンテーブルへの固着、ダブルパンチ、ダブル刻印への対応≫

★滑沢剤をいかに使いこなすのか?
  逆に滑沢剤を添加せずに打錠障害を回避する方策は?
   
 ★スティッキングしやすい薬物の打錠における留意点は?

  ★杵臼の管理はどうすればよい?
   
★製品の割れ、欠けに関する評価基準はどのようにすればよいのか? など
【スケールアップにおけるこんなトラブル・悩みを解決】

★スケールアップにおいて、
 いかにプロセスの同等性を確保するか? 操作条件の導出方法は?

 ★スケールアップ・ダウンでのパラメータ設定の根拠付けをどうやるか?

  ★機種やバッチサイズが異なるときの製錠顆粒特性の変動と錠剤の溶出特性への影響。
 
★ラボ⇔パイロットスケール⇔工場、
  他社への製造委託など技術移管で留意すべき点とは? など
【その他にも、造粒・打錠に関する
トラブル未然回避の方策、トピックなどが分かります!
詳しくは下記の目次をご覧ください。】
■ 執筆者(敬称略)
伊藤 崇
上野 隆司
植村 俊信
大石 和男
片岡 捷夫
小林 征雄
鈴木 裕介
高山 幸三
谷口 俊哉
谷野 忠嗣
西井 和夫
大川原化工機(株)
不二パウダル(株)
(有)ファーマポリテック
(株)パウレック
元第一製薬(株)
明台化工、浜理薬品工業(株)
全星薬品工業(株)
星薬科大学
大原薬品工業(株)
塩野義製薬(株)
(株)新造粒技術研究所
羽多野 重信
福田 守
溝口 忠一
宮嶋 勝春
明 長良
柳沼 義仁
籔田 俊之
湯浅 修一朗
吉田 照男
吉原 伊知郎
(株)ナノシーズ
杏林製薬(株)
化学工学会SCE・Net
武州製薬(株)
富山県薬事研究所
旭化成ケミカルズ(株)
共和薬品工業(株)
トーアエイヨー(株)
吉田技術士事務所
(株)奈良機械製作所
■ 目  次
第1章 各造粒法における適正操作とトラブル対策

第1節 転動造粒機・押出造粒機・解砕造粒機

1.造粒の目的とメカニズム

 1.1 造粒の目的
 1.2 造粒のメカニズム

2.造粒機の種類と特徴

 2.1 転動造粒機
  2.1.1 転動造粒機の原理と特徴
  2.1.2 転動造粒機の特性:ドラムの回転数とバインダー噴霧
  2.1.3 転動造粒機のバインダーの温度

 2.2 押出造粒機
  2.2.1 押出造粒機の原理特徴
  2.2.2 押出造粒機の特性
  2.2.3 押出造粒機の稼働状況の観察
  2.2.4 造粒機の押出羽根の回転数の影響
  2.2.5 押出造粒機での原料の粒度の影響

 2.3 解砕造粒機
  2.3.1 解砕造粒機の原理と特徴
  2.3.2 解砕造粒機の解砕工程

第2節 混合撹拌造粒法

1.機器の構造と特徴

2.造粒品の特徴

3.撹拌混合造粒方法の運転パラメーター

 3.1 バインダーの投入量
 3.2 造粒時間
 3.3 容器内への原料投入量と主軸の回転数
 3.4 その他のパラメーター

4.システムとしての造粒

5.トラブルとその回避

 5.1 製品の粒に関するトラブル
 5.2 行程に関わるトラブル
 5.3 トラブルの回避


第3節 流動層造粒乾燥機の適正操作とトラブル対策

1.流動層造粒乾燥機の断面構造図

2.適正操作における重要パラメーター

3.適正パラメーターの検討(製品容器ベース)

4.フローシートの作成

5.スプレー液量の簡易計算

6.空気調整器(空調器)

7.製品容器のメッシュ網の目詰り

8.製品容器のパンチングプレート

9.内壁への付着

10.バグクロスの目詰まり


第4節 噴霧乾燥造粒機

1.スプレードライヤの概要

 1.1 スプレードライヤの原理
 1.2 スプレードライヤの構成機器

2. 乾燥粒子と液体微粒化・熱風接触方法

 2.1 微粒化装置
 2.2 熱風との接触方式

3.トラブル要因と対策

 3.1 液体微粒化
 3.2 付着・固結・熱変性
 3.3 洗浄

第5節 圧縮造粒法

1.圧縮造粒法と種類

2.ロール式造粒方法と装置の選択

 ・ロール式の造粒機構
 ・ロール式造粒法の特徴
 ・ロール式造粒装置の種類と選択
  -ブリケッティング、コンパクティング

3.実用機の選定

4.実装置におけるトラブル対策例

 ・ラミネーションの防止と処理量を上げる例
 ・コンパクティングにおける粒形の改善


第6節 圧力スイング造粒法

1. 圧力スイング造粒法の構想

2. 圧力スイング造粒法の適用例

3. 凝集体径の推算



第2章 造粒・打錠工程の品質管理と品質保証

第1節 造粒・打錠工程の品質管理・異物混入/外観不良対策

※粒度の不揃い、粒度分布の変動、回転速度、 フィードシューなどによる硬度、溶出時間の変動など マニュアルに記載のない品質に影響を及ぼす因子とは?

1. 撹拌造粒

2. 流動層造粒

3. 打錠技術と品質管理

 3.1 臼杵の構造と破損
 3.2 打錠障害
 3.3 打錠障害のさまざま
  3.3.1 キャッピング
  3.3.2 スティッキング
  3.3.3 バインディングとモットリング
  3.3.4 滑沢剤の過剰混合
 3.4 刻印錠の問題

4. 錠剤への異物混入と対策

 4.1 昆虫
 4.2 人体、衣類、書類、備品から混入する異物
 4.3 打錠機から混入する異物

5. 打錠機臼杵の管理

6. 錠剤検査機と社員教育


第2節 製品の品質保証と粉末物性値
    および工程パラメーターの計測

1.医薬品の品質構築と品質保証システム

 1.1 医薬品の品質と規格
 1.2 医薬品の生物学的同等性
 1.3 安定性試験法と品質保証
 1.4 Quality by Design(QbD)と品質保証システム

2.医薬品製造における工程パラメーター
 および粉体物性値の計測と工程品質管理

 2.1 製造プロセスの管理と品質保証
 2.2 医薬品製造工程の単位操作と品質保証
    -粉砕、混合、造粒、打錠、コーティング

3.医薬品に対する新しい品質の賦与
 3.1 口腔内速崩壊錠と苦味マスク



第3章 粉体物性の測定/評価

★測定・評価テクニックを知り、適正操作・トラブル改善に活かす!

1.粒子径と粒子径分布

 1.1 粒子径
 1.2 粒子径分布
 1.3 粒子径分布の測定

2.粉体の密度

 2.1 単一粒子の密度
 2.2 密度の測定法

3.粒子形状と表面

 3.1 粒子形状
 3.2 粒子の表面
 3.3 比表面積と細孔
 3.4 比表面積の測定
 3.5 細孔の測定

4.粒子の付着力

 4.1 一個粒子の付着力
 4.2 一個粒子の付着力測定

5.粉体層の強度

 5.1 引張り強度 
 5.2 ルンプの式
 5.3 引張り強度の測定
 5.4 粉体層の圧縮特性 

6.粉体の流動性

 6.1 粉体の流動性とは
 6.2 粉体の流動様式


第4章 バインダーの選定とうまい使いこなし方

★良好な造粒性を有し、製品機能を十分に
  発揮させることができるバインダーとは?

1.バインダの使用条件

2.バインダの種類

 2.1 医薬品分野におけるバインダ
 2.2 無機材料分野でのバインダ
 2.3 農薬分野におけるバインダ



第5章 造粒・打錠プロセスの検討事例

第1節 滑沢剤無添加のための造粒操作の検討

1, 打錠プロセスにおける現状と課題
2. コンセプト
3. モデル薬物
4. 実験条件
5. 造粒物の物性
6. 打錠性の評価


第2節 湿式造粒法、直打法における
     打錠性/含量均一性/高収率生産

1.湿式造粒法

 1.1 結合剤の添加方法
 1.2 結合剤の粘度

2.湿式造粒法(攪拌造粒法)の特殊な適用事例

3.直打法

 3.1 直打法賦形剤の選択
 3.2 生産移管

4.直打法の特殊な適用事例

5.高収率生産

第3節 含量均一性確保のための操作技術

1.固形製剤の製造プロセスにおける有効成分の均一性の変化
 -流動層造粒法、攪拌造粒法、連合・押し出し造粒法

2.造粒物の粒度分布の最適化による最終製剤の重量変動の抑制

3.造粒物における有効成分の均一性の評価


第4節 賦形剤の処方例と選択のポイント

1.賦形剤の種類と特徴

2.直接打錠処方について

 2.1 処方作成の考え方
 2.2 スティッキングしやすい薬物の打錠
 2.3 撹拌フィーダーを使用した高速打錠
 2.4 口腔内崩壊錠

3.湿式打錠処方について

 3.1 処方作成の考え方
 3.2 攪拌造粒における結晶セルロースの効果
 3.3 流動層造粒における部分アルファー化デンプンの効果



第6章 製剤へ影響を与える化合物の物理化学的性質とそれに応じた最適な製剤設計

★造粒や打錠工程などのトラブルの多くは化合物の物性に原因がある!
  →化合物の物性を考慮した上での製剤設計とは?


1.開発初期における化合物の物性評価の重要性

2.製剤へ影響を与える化合物の物性と製剤設計でのポイント

 2.1 化学的安定性

  2.1.1 添加剤との配合適格性
   (1) 物理的混合法
   (2) 湿式練合法
   (3) high-throughput法
  2.1.2 加水分解
  2.1.3 メイラード反応
  2.1.4 光分解

 2.2 結晶性
  2.2.1 結晶化度
  2.2.2 結晶多形
   (1) 乾式造粒法
   (2) 熱溶融造粒法
   (3) 攪拌造粒法
   (4) 押出し造粒法
   (5) 流動層造粒法/転動流動層造粒法

 2.3 融点

 2.4 脂溶性

 2.5 ゲル化特性

 2.6 凝集性、帯電性

 2.7 付着性、展延性、飛散性

 2.8 粒子径

 2.9 その他

  2.9.1 pH-solubility
  2.9.2 pH-stability

3.製剤中の化合物含量と化合物の物性

 3.1 高含量製剤

  3.1.1 高含量製剤の造粒
  3.1.2 打錠障害
   (1) 滑沢剤の添加技術
   (2) 杵臼の表面処理技術

 3.2 低含量製剤



第7章 実験計画法による製剤の処方設計・最適化

 ★ICH Q8,Q9において実験計画法や最適化手法が必要だが、
  計算・解析方法などが分かりにくい…、実験デザインの選択が難しい…
   →基礎となる考え方、造粒・打錠工程への適用事例を掲載!


1. 実験計画法と最適化手法とは −特徴と問題点−

 1.1 実験計画法の基礎
 1.2 応答曲面法の利用
 1.3 単一目的から多目的の最適化へ
 1.4 選好構造の最適化

2. 実験計画法・最適化法の造粒・打錠工程への適用事例

 2.1 造粒工程における工程因子の評価
 2.2 複数の工程が関与する製剤における品質特性の同時最適化
 2.3 製造上の品質問題解決を目的とした同時最適化
 2.4 Scale-Upへの多目的同時最適化の適用

3. 日・米・欧における医薬品製造Mockにみる実験計画法の適用

 3.1 サクラ錠の開発
 3.2 エース錠
 3.3 塩酸イクザンプレイン錠

4. 今後の展開−線形から非線形へ−

 4.1 人工ニューラルネットワークと多次元薄板スプライン補間
 4.2 ブートストラップ法による信頼性の評価
 4.3 医薬品製造における今後の展開



第8章 造粒・打錠工程のスケールアップ 検討事例

第1節 製剤のスケールアップにおける隠れた重要ファクター

1. 開発の諸段階におけるスケールアップ

2. 開発初期;ラボ内、ラボ間での技術移管の例
  (乾式圧縮のメカニズム差が及ぼす溶出特性の変動)

 2.1 乾式圧縮機構の変更
    (スラッグ打錠からローラーコンパクションへ)
 2.2 カプセル充填機構の変更
    (ダイコンプレス型からオーガー型へ)

3. 開発後期、パイロットスケール間の技術移管と工場へのスケールアップの例
 (機種やバッチサイズを異にする高速撹拌造粒によって生ずる製錠顆粒特性の変動、錠剤の溶出特性への影響)

 3.1 B、C社間での技術移管
    (同一機種、同一スケールでの技術移管)
 3.2 C社での工業化研究
    (2倍から20倍へのスケールアップ)

4. 生産初期、生産量アップへの対応(流動層造粒における造粒終点の見極め)

 4.1 流動層造粒での粒度分布制御
    (造粒物水分のプロセス制御)
 4.2 画像解析法の開発
    (突発的に造粒が進行するケースへの対応)

5. 生産中期、生産性向上への対応
  (遠心転動造粒機を用いる粉末レイアリング造粒における至適造粒状態の維持)

 5.1 遠心転動造粒機による粉末レイアリング造粒について
 5.2 ズリ摩擦抵抗モニタリングシステムの開発
    (adhesive monitoring system)

6. 生産晩期、他社へ製造委託
  (パンコーティングにおける残留有機溶媒の影響)

 6.1 溶出特性の変動
    (オニオンパンから通気式コーターへ)
 6.2 残留有機溶媒がフィルムコート錠の溶出特性に及ぼす影響とその除去

7. PLCM戦略上の新剤形追加
  (生産現場での標準変更、1次乾燥の終点見極め)

 7.1 バルク凍乾における1次乾燥終点見極めの困難さ
 7.2 未乾燥部検出の積極的な試み
    (凍結乾燥の変更管理の可能性)

8. 2つの教訓

9. スケールアップ/スケールダウン(SUSD)の考え方

 9.1 遠心転動造粒による溶融粉末レイアリング造粒
    (ズリ摩擦力の統一)
 9.2 バイエル凍結乾燥の1次乾燥のプログラミング
    (実験機で生産機のばらつきを再現)


第2節 ジェネリック医薬品におけるスケールアップ事例

1.造粒工程におけるスケールアップ検討例

 造粒工程におけるスケールアップと溶出挙動の変動とラボスケールによる変動要因の検討内容について記載する。

 1.1 スケールアップによる造粒物性と溶出挙動の変動
 1.2 ラボスケールによる検証実験
 1.3 考察


第3節 固形製剤の各種スケールアップ法とその実例

1.固形製剤の各種スケールアップ法

 1.1 経験的方法
  1.1.1 スケールダウンによる方法
  1.1.2 経験則による方法

 1.2 化学工学的方法
  1.2.1 メカニズムの相似性
  1.2.2 無次元数
  1.2.3 DEMシミュレーション 

 1.3 統計学的方法
 1.4 物性論的方法

  1.4.1 打錠用顆粒の至適造粒液量の決定法
  1.4.2 造粒終点決定法
  1.4.3 層内水分制御法
  1.4.4 造膜性制御法
  1.4.5 PATと制御

2.スケールアップの実例

 2.1 水分制御造粒法

  2.1.1 水分制御転動流動層造粒のスケールアップ
  2.1.2 水分制御法の流動層造粒への適用

 2.2 造膜性制御法
  2.2.1 通気式パン型コーティング法による腸溶性顆粒コーティング
  2.2.2 腸溶性顆粒コーティングのスケールアップ


第4節 固形製剤の工業化研究



第9章 打錠の適正操作とトラブル対策

第1節 打錠障害対策のための造粒操作

1.スティッキングの防止
2.キャッピングの防止
3.流動性の改善


第2節 打錠工程関連の留意すべき経験事例

1.打錠法の種類と特徴

2.打錠機

 2.1 打錠の原理
 2.2 錠剤の圧縮と打錠障害

3.打錠障害(錠剤特性不良)

 3.1 主な打錠障害の現象と発生原因
 3.2 打錠障害の対策例

4.打錠の実際

 4.1 打錠に要求される重要な要素と要因
 4.2 打錠圧、打錠速度の設定
 4.3 粉粒体物性
 4.4 錠剤特性
 4.5 打錠機セッティング時の留意点
 4.6 杵形状、刻印設計の留意点

5.造粒法と打錠障害

 5.1 適切な造粒粒度
 5.2 流動層造粒における打錠障害
 5.3 攪拌造粒における打錠障害
 5.4 顆粒の流動性と打錠機の充填方式

6.滑沢剤混合と打錠障害

 6.1 滑沢剤混合の目的と弊害
 6.2 滑沢剤混合時間の決め方
 6.3 滑沢剤混合が過剰になり易いケース
 6.4 Mg-St以外の滑沢剤

7.打錠工程におけるトラブル改善事例

8.滑沢剤添加方式の変更による打錠障害の回避
 (外部滑沢打錠システム)

 8.1 外部滑沢打錠の特徴
 8.2 外部滑沢打錠の設備・装置
 8.3 適用実験例
 8.4 外部滑沢打錠のメリット

 

造粒 打錠 スケールアップ