製薬 用水 書籍
 
No.1609
 
 
 

★FDA査察の改善勧告の約30%が製薬用水関連!〜過去20年間の事例報告などから〜
三極局方の“微妙な差異”、国内の最新局方に対応し、品質の根幹をいかに担保するか?

【 第16改正日本薬局方 】 対応の最新版!

製薬用水の品質管理

設備/設計・バリデーションノウハウ集

発 刊:2011年5月31日  体 裁:B5版 326頁  定 価:90,000(税抜)
※書籍絶版 オンデマンド版 30,000円(税抜)   (上製本ではありません)

■書評

製薬用水に関する成書は多岐に亘るが、本書は基礎事項から広い範囲の最新の技術情報・トピック等を網羅している斬新なものであり、幅広い分野の方に有効にご利用戴ける書である。
本書は、厳選された以下のような事項、内容により構成されている。

用水システムにおける基本事項、用水設備のバリデーション/ドキュメンテーション、インラインでの精製水モニタリングのポイント、オフラインでの用水サンプリング・品質管理実施のポイント、用水設備における配管・貯槽の設計・管理・保守、三局当局の指摘事項の傾向と対策、用水に関する最低限おさえるべき各国規制動向、用水に関連したCSV実施の留意点(インライン自動化での留意点)、ICHQトリオの考え方と製薬用水との関係 他

 評者も含め読者の関心事としては、製薬用水の世界各国の規制動向、設備における要求事項とその定期的及び日常のリスク評価と管理、用水のレベルに合わせた適切な品質維持及びその評価といったことがまず挙げられると思われる。また、設備に対するCSVもグローバルな要求事項になりつつあるが、その具体化プロセスにおいて実務に苦慮されている方も少なくないと推測する。これらは、評者にとっても火急の課題である一方、残念ながらこれまで良い情報源に恵まれていないと感じていたことも事実であった。

本書では、製薬用水の本質とは何でありその使用目的・用途を満足させるために必要な要件は何か、問題点、課題は何か、といった様々な観点より、錚々たる執筆陣がハード、ソフト両面に亘り、最新の情報を交え理解しやすく読者の視点に立った解説を、極めて具体的かつ実践的に扱ってくれており大変ありがたい。例えば、本邦では第16薬局方において用水に関し詳細な規定が加えられたことで欧米薬局方との調和がさらに加速しており、第7章ではそれらの動向、三極間の具体的差異等を正しく理解するための解説が大変丁寧に記載されており一読に値するものである。

本書は、日々高度化する製薬用水の関連情報を幅広く、タイムリーかつ的確に反映していることから、本領域に係る読者にとって非常に有用であり、グローバル対応といった観点からも是非手許に置かれることをお薦めしたい必携の書である。

■ 本書の特徴

〜JP16の変更点と対応策は?三極に対応するための知っておくべき相違点とは?〜

   ☆標準書類の改訂ポイント、外部委託試験への影響は?
   ☆新たにバリデーション対象(CSV等)となる既設備の対応とは?
   ☆超ろ過法による注射用水の製造に関する事項とは?
   ☆バルク水・容器入りの水の個別化学試験項目変更への対応は?
   ☆超ろ過法(膜法)により製造した水の扱いの差異とは?
   ☆導電率・TOC試験に関する要件の相違点は?
   ☆バリデーションは、どの程度の範囲まで実施すればよいか?
   ☆原水として水道水をもちいる際の留意事項は?

〜実務の要点を抽出し、三極の査察に対応する為のポイントを読み解く〜

 ★製薬用水の品質管理のポイント
  〜日局16から大幅な変更点をふまえた対応策とは? 品質管理(オフ/インライン)は
   “何をどこまでやるべき”か?〜

    ⇒導電率/TOC測定の要点と計器の選定、校正の落とし穴は?
    ⇒アラートレベルとアクションレベルの設定と根拠の示し方は?
    ⇒導電率計・TOC計はユースポイント全てにつけるのか?
    ⇒微生物試験、エンドトキシン試験の要点と三極対応のためには?
    ⇒基準値を超えた場合の手順は? 予防措置,是正措置をいかに行うか?


 ★用水設備のバリデーション実施の要点
  〜要求される品質の水が供給されることを検証する適切なバリデーションとは? 〜

    ⇒妥当性を検証する適格性評価、DQとIQ,OQ,PQの関係とは?
    ⇒OQ段階で検証すべき項目は?PQで確認するべきことは?
    ⇒予測的、同時的、回顧的バリデーション実施のポイントとは?
    ⇒交換部品類,仕様変更等の根拠となりうる完全なバリデーションドキュメントファイルとは?


 ★汚染を防ぐ配管/貯槽の設計,管理,保守
  〜水質を維持する為の科学的根拠に基づいた設備構築とは? 〜
    ⇒デッドレグ対策、ユースポイント設計基準とコールドスポットが生じない配管設計、フィルター設置法は?
    ⇒滅菌、殺菌をふまえた貯槽、送水設備・設計のポイントとは?
    ⇒設備・備品の交換の頻度は? 各種計器の校正の頻度は?


 ★各国査察の指摘事項から対応策を探る!
  〜査察官の視点を探り、自己点検を行う際の重要事項読み取る〜

 【用水製造設備の設計/構造】 【清浄化・保全】 【バリデーション】 【変更管理】 【水質管理】 【保守点検】

■ 執筆者(敬称略)

姫路獨協大学 [元 大日本住友製薬(株)]
日水製薬(株)
(合)低炭素ライフサービス [元 ファイザー(株)]
NPO-QAセンター
和光純薬工業(株)
野村マイクロサイエンス(株)
ヒトミライフサイエンス研究所(元PMDA)
(株)大気社

川井眞好
小秀正
小林一三
木肇
高橋淳吉
布目温
人見英明
村上大吉郎

■ 目  次

◆ 第1章 水質を満足する水システムの知っておくべき基本事項

□ 第1節 原水に含まれる不純物について

 1.自然水中の不純物低減
 2.不純物項目の分類
 3.製薬用水システムの3ステップ

第2節 原水選択のポイント

 1.製薬用水の出発点
 2.常水へ求められるもの
  1)水質悪化
  2)飲料水基準との整合
 3.従来純度試験項目との比較
 4.食品衛生法における水質基準と常水との関係
 5.原水の変動の把握
 6.井水選択時の対応
 7.水道水選択の対応

□ 第3節 前処理に関するポイント

 1.水システム構成と前処理
 2.ろ過器
 3.精密ろ過膜(MF)
 4.凝集
 5.凝集沈殿法
 6.凝集加圧浮上法
 7.凝集ろ過
 8.除鉄除マンガン塔
 9.脱炭酸塔・真空脱気塔
 10.残留塩素除去
  10.1 活性炭塔
  10.2 還元剤注入
 11.殺菌剤注入
 12.前処理のまとめ

□ 第4節 脱イオンに関するポイント

 1.精製水利用と選択
 2.精製水製造装置の選択
  2.1 イオン交換樹脂
  2.2 イオン交換樹脂塔
  2.3 RO膜
  2.4 EDI(電気再生式脱イオン器)
 3.MB/RO/EDIの選択
  @MB単独
  ARO膜+MB式
  BRO膜+EDI式
  C3方式の比較検討

□ 第5節 殺菌・滅菌(無菌化)目的としたWFI製造に関する知っておくべきポイント

 1.分離器として蒸留器
 2.蒸留器の構成
 3.飛沫同伴防止
 4.代表的な蒸留器の機種
  4.1 単効用蒸留器(Single effect distiller)
  4.2 多重効用蒸留器(Multiple effect distiller)
  4.3 機械圧縮式蒸留器(Mechanical compression distiller)
 5.汚染箇所
  5.1 外部汚染要因
  5.2 内部汚染要因 
 6.蒸留器によるWFI製造まとめ
 7.製薬用水設備と膜利用
 8.なぜUF膜がRO膜の後段にあるのか?
 9.注射用水製造と膜利用
 10.膜法による無菌化技術とその問題点
 11.無菌化ろ過としてのRO膜
 12.無菌ろ過としてのUF膜
 13.UF膜水と蒸留水の違いはあるか?
  1)水質
  2)出口水温
  3)素材
  4)日常管理
 14.3極薬局方におけるろ過膜によるWFI製造の現状
  (1)日本薬局方
  (2)米国薬局方
  (3)欧州薬局方
 15.膜利用における無菌化まとめ
 16.WFI製造のまとめ

□ 第6節 貯留と送水設備に関するポイント

 1.貯槽と配管の役割
 2.貯槽の条件
 3.配管の条件
 4.精製水送水設備
 5.WFI送水設備
 6.精製水の汚染防止
  6.1 殺菌剤利用法
  6.2 オゾン水殺菌
  6.3 熱水殺菌法
  6.4 精製水細菌管理の現状は
 7.SIP
 8.CIP/COP
 9.配管勾配
 10.無菌維持管理

 
◆ 第2章 製薬用水設備のバリデーション実施/ドキュメンテーション作成法

□ 第1節 妥当性を検証する適格性評価とサンプリングの留意点

 1.製薬用水システムのバリデーション・ライフサイクル
  1.1 バリデーションの進め方
  1)第1段階のバリデーション
  2)第2段階のバリデーション
  3)第3段階のバリデーション
  1.2 妥当性を検証する適格性評価
 2.製薬用水の製造システム
  2.1 基本設計
 3.製造設備の材質および構造
  3.1 材質
  3.2 構造
  3.3 流速
  3.4 デッドレッグ
  3.5 腐食
  3.6 バルブおよび計器類
  3.7 ポンプ
  3.8 熱交換器
  3.9 UV照射装置
  3.10 配 管
  3.11 貯水タンク
 4.蒸留法による製造システム
  4.1 蒸留器
 5.超ろ過法による製造システム 
  1)膜の性能劣化
  2)設備の管理
  3)限外ろ過膜(UF)
  4)逆浸透法(RO)
 6.サンプリング
  6.1 ユースポイントの設計基準
  6.2 サンプリング計画
  6.3 留意点

□ 第2節 バリデーション実施計画書・報告書作成手法

 1.準備
  1.1 関連資料・図書類の整備
  1.2 設備適格性確認の対象設備リストの作成
 2.バリデーション実施計画書2)
  2.1 バリデーション実施計画書の作成例
   2.1.1 OQ実施計画書
   2.1.2 PQ実施計画書
    1)サンプリング
    2)TOC
    3)導電率測定
    4)微生物モニタリング
 3.バリデーション結果報告書
  3.1 IQ報告書
  3.2 OQ報告書
  3.3 PQ報告書

□ 第3節 貯槽、配管、設備の滅菌バリデーション

 1.製薬用水製造設備の定置蒸気滅菌(SIP)
  1.1 一般要件
 2.装置設計
 3.蒸気発生装置の能力選定と適用範囲
 4.蒸気供給システム
  4.1 ピュア蒸気移送システム
  4.2 蒸気の純度
  4.3 蒸気中の非凝縮性ガス
  4.4 滅菌蒸気の基準
 5.非滅菌装置の設計上の留意事項
  5.1 装置の材料の選定
  5.2 装置設計の要点
   5.2.1 ろ過システムのSIP
   5.2.2 タンクのSIP
   5.2.3 配管
   5.2.4 バルブ
   5.2.5 ポンプ
   5.2.6 カートリッジハウジング
 6.SIPのバリデーション3)4)
  6.1 プリバリデーション
  6.2 IQ(据付時適格性の確認)およびOQ(運転時適格性の確認
  6.3 保全

 
◆ 第3章 インラインでの精製水のモニタリングのポイント

□ 第1節 導電率測定の留意点と導電率計の使い方と管理の落とし穴

 1.導電率とは
 2.導電率の測定原理
 3.電離度
 4.導電率モニタリング の留意点

□ 第2節 TOC(全有機炭素: Total Organic Carbon)測定のポイント

 1.有機物源
 2.TOCとは
 3.TOC管理の必要性
 4.過マンガン酸カリウム還元性物質による管理

□ 第3節 逸脱を防ぐアラートレベル・アクションレベル設定と重要機器洗浄・交換・校正

 1.TOC計の分解性能確認
 2.TOC用オフラインサンプリング容器等の留意点
 3.サンプリング
 4.警報基準値(アラートレベル)と処置基準値(アクションレベル)

□ 第4節 導電率計・TOC測定装置の効果的な選定法

 1.インライン測定の利点
 2.導電率例の設置場所
 3.校正
 4.TOC測定装置の種類
 5.TOC測定装置の留意点
 6.TOCとBOD及びCODの相違点

 
◆ 第4章 オフラインでの製薬用水のサンプリング・品質管理の実施のポイント

□ 第1節 サンプリング計画・実施のポイント

 1.サンプリング計画
  1.1 計画作成時の注意事項
  1.2 サンプリング計画作成前調査
  1.3 サンプリングする従業員
  1.4 サンプリング頻度
  1.5 サンプリング場所
  1.6 サンプリング方法
   1.6.1 サンプリング操作
  1.7 サンプリング容器
  1.8 サンプリング量
  1.9 サンプリングラベル
  1.10 サンプリングの記録
  1.11 サンプルの保管
 2.製薬用水の水質管理
  2.1 水質の保持
  2.2 継続的な製薬用水システムのモニタリング
 3.操作その他に関する注意事項
  3.1 製薬用水サンプリングの注意事項
  3.2 サンプリング試料試験の注意事項 32 )
  3.3 容器の開け方 32 )
  3.4 水に関する一般注意事項

□ 第2節 製薬用水の微生物学的品質管理

 1.水の中に生息する微生物
  1.1 飲料水に存在する危害微生物
  1.2 水環境に存在する微生物の特徴
 2.局方収載の製薬用水の微生物管理手法
  2.1 水の種類と基準
  2.2 培地および培養条件の特徴
  2.3 その他の留意点
 3.微生物迅速測定法を用いた製薬用水の微生物管理
  3.1 微生物数の測定法
   3.1.1 蛍光染色剤
   3.1.2 全微生物数の測定
   3.1.3 生理活性を有する微生物数の測定
   3.1.4 蛍光染色した微生物の検出
  3.2 特定微生物の検出法
  3.3 迅速測定法を応用した製薬用水の微生物管理
  3.4 迅速測定法を用いた製薬用水の微生物管理の今後

□ 第3節 エンドトキシン試験実施のポイント

 1.エンドトキシンの基礎知識
  1.1 エンドトキシンとは
  1.2 エンドトキシンの生物活性
  1.3 エンドトキシンの熱安定性
 2.エンドトキシン試験
  2.1 エンドトキシン試験の原理と特徴
   2.1.1 カブトガニとエンドトキシン試験の歴史
   2.1.2 カブトガニとリムルス試薬
   2.1.3 ライセート試薬の反応機構(カスケード)
  2.2 第16改正日本薬局方のエンドトキシン試験
   2.2.1 局方エンドトキシン試験法実施の基本的な流れ
   2.2.2 最大有効希釈倍数
   2.2.3 エンドトキシン特異的試薬の調製法
  2.3 トキシノメーター法によるエンドトキシン試験
   2.3.1 トキシノメーターによる試験
   2.3.2 検量線と測定時間
   2.3.3 測定
  2.4 マイクロプレートリーダー法による試験
   2.4.1 リムルスカラーKYテストワコーによるエンドトキシン測定方法
  2.5 簡易型エンドトキシン測定システム「Endosafe−PTS」による試験
 3.乾熱滅菌器のバリデーション
  3.1 乾熱滅菌のバリデーションの一例
   3.1.1 エンドトキシンインジケーター2000 EUを使用する場合
   3.1.2 エンドトキシンインジケーター10 million EUを使用する場合
   3.1.3 結果の評価
 4.エンドトキシン試験に必要な実験器具類

 
◆ 第5章 医薬品製薬用水設備における配管・貯槽の設計・管理・保守

 

□ 第1節 配管・貯蔵設計の留意点

 1.高純度水の配管の構造設計
  1.1 素材の選択と表面処理
  1.2 配管勾配・ドレインアウト
  1.3 デッドレグ
  1.4 ユースポイント(バルブ)
  1.5 ループ配管と付属設備(熱交換器、サニタリーポンプ、UVランプ)
  1.6 蒸気配管
 2.高純度水のループ配管と貯槽設計のポイント
  2.1 精製水の場合
  2.2 注射用(蒸留)水の場合
  2.3 貯槽設備の設計のポイント
 3.高純度水の配管・貯槽の管理
  3.1 管理方法
  3.2 保全方法
  3.3 一時停止の対応

□ 第2節 配管・貯槽の電解研磨・ルージュ対策

 1.材料の選定
  1.1 ステンレスの種類
  1.2 ステンレスの耐食性
  1.3 ステンレスの極低炭素鋼
 2.機械研磨、化学研磨、電解研磨の違い
  2.1 金属の研磨方法
  2.2 機械研磨方法
  2.3 化学研磨方法
  2.4 電解研磨方法
  2.5 複合研磨方法(機械研磨+電解研磨)
  2.6 化学研磨、電解研磨と機械研磨との比較
  2.7 化学研磨と電解研磨との比較
 3.電解研磨の詳細
  3.1 電解研磨の方法
  3.2 電解研磨の工程
  3.3 解研磨による不動態膜形成
 4.電解研磨の問題点
 5.ルージュ発生と対策

 
§ 第6章 三極当局の指摘事項の傾向と対策

 1.製造用水製造設備に関する指摘
  1.1 設計及び構造
 2.清浄化および保全に係る指摘事例
 3.バリデーションに係る指摘
 4.水質管理に係る指摘事例
  4.1 モニタリング
 5.保守点検に係る指摘事例
 6.指摘事項に対する対策

 
◆ 第7章 製薬用水に関する最低限おさえるべき各国規制動向 

□ 第1節 日本薬局方/USP/EPの規制動向

 1.三局の調和と最新の動向
  1.1 製薬用水の種類
  1.2 製薬用水の製法
   1.2.1 USP/注射用水の製法
   1.2.2 EP/高度精製水
   1.2.3 逆浸透法による注射用水の製造に関する調査:欧州薬局方委員会2)
 2.第16改正日本薬局方の改正のポイント
  2.1 精製水および注射用水の各条改正
  2.2 製薬用水の枠組みと各条の名称
   2.2.1 バルク水と容器入りの水の規格
   2.2.2 製薬用水各条の名称
  2.3 純度試験規格
   2.3.1 バルク水
   2.3.2 容器入りの水
  2.4 微生物管理および水質管理に関する記載
  2.5 注射用水の製造方法3)
   2.5.1 製造方法の記載
   2.5.2 “超ろ過”の用語の定義
   2.5.3 超ろ過法に関する記載
 3.製薬用水各条に関するその他の事項
  3.1 注射用水
  3.2 滅菌注射用水
  3.3 精製水
  3.4 小分け精製水
  3.5 滅菌精製水
 5.通則、製剤総則、医薬品各条等の改正
 6.医薬品等の試験に用いる水
 7.製薬用水の品質管理
  6.1 製薬用水の選択
   6.1.1 製剤
   6.1.2 原薬
  6.2 サンプリング
  6.3 警報基準値(アラートレベル)と処置基準値(アクションレベル)
   6.3.1 注射用水・高度精製水のアクションレベルおよびアラートレベル
   6.3.2 製薬用水中の生菌数アクションレベル
  6.4 微生物モニタリング
   6.4.1 培地及び培養条件
   6.4.2 培地性能試験
   6.4.3 微生物に対する処置基準値
  6.5 理化学的モニタリング
   6.5.1 導電率を指標とするモニタリング
   6.5.2 有機体炭素(TOC)を指標とするモニタリング
  6.6 注射用水の一時的保存
  6.7 容器入りの水の品質管理に関する留意事項
   6.7.1 滅菌した容器入りの水の製法について
   6.7.2 容器中での保存に伴う水質変化

□ 第2節 GMP関連の規定

 1.日本のGMP
  1.1 製造用水構造設備
  1.2 製造用水供給システムのバリデーション
  1.3 日局参考情報:製薬用水の品質管理
   1.3.1 製薬用水の選択
   1.3.2 製薬用水の品質管理
     @日常管理
     A定期的管理
      1)サンプリング
      2)警報基準値(アラートレベル)と処置基準値(アクションレベル)
      3)微生物モニタリング
      4)理化学的モニタリング
   1.3.3 用水システムの日常点検
  1.4 原薬GMPガイドライン
  1.5 無菌製造法に関する製造指針と品質管理2)
   1.5.1 一般要件
 2.米国CGMPの規定
  2.1 高純度水処理システム
   2.1.1 システム・デザイン
   2.1.2 システム・バリデーション
   2.1.3 微生物学的限度
      1)注射用水システム
      2)精製水システム
   2.1.4 注射用水システム
   2.1.5 蒸留機
   2.1.6 熱交換器
   2.1.7 貯水タンク
   2.1.8 ポンプ
   2.1.9 配管
   2.1.10 逆浸透
   2.1.11 精製水システム
   2.1.12 プロセス用水
   2.1.13 査察戦略
  2.2 原薬製造用水
 3.EU GMPの規定
  3.1 構造設備に対する要求事項
  3.2 無菌製剤製造施設の水処理・供給システム
   3.1.1 機器の要件 
   3.1.2 工程作業の要件
  3.3 液剤、クリーム及び軟膏の製造
   3.3.1 構造設備及び機械設備
   3.3.2 製造

□ 第3節 水道法

 1.水質基準51項目について

 
◆ 第8章 製薬用水に関連したCSV実施の留意点 〜インライン自動化での留意点〜
 序論
 1.製薬用水の品質管理上の措置
  1.1 JP 16に基づく製薬用水の品質管理
  1.2 製薬用水の品質管理:TOC
  1.3 警報基準値(Alert Level)と処置基準値(Action Level)の留意点
  1.4 サンプリング
   ●USP 32?643?TOC (抜粋和訳)?サンプリングによる汚染に対する留意
   ●USP 32 ?643? TOCと?645?導電率
   ●USP 32 ?643? TOC測定?(抜粋)Sampling
   ●何故製薬用水のサンプリングには特殊な手順が必要か
  1.5 On-Line Monitoring の利点
  1.6 製薬用水の工程内における水質管理項目による測定の留意点
  1.7 重要パラメータの管理(Critical Parameters’ Control)
  1.8 逸脱管理
   1.8.1 逸脱管理におけるExcursionとSpikeの定義
 2.製薬用水システムにおけるコンピュータによるシステム管理とヴァリデーション
  2.1 Computerの語源は庭師による樹木の「剪定」
  2.2 ”System”の語源
   2.2.1 システムの基本概念と定義
   2.2.2 Systemの類義語Organization(組織)の意味
   2.2.3 機能を求めるシステムと組織(System and Organization for Function
   2.2.4 会社組織の3要素と経営支援制度
   2.2.5 コンピュータの基礎知識:Softwareとは何か
   2.2.6 Computerにおけるピーターの法則から考察すべき事柄
  2.3 GxPの歴史とパート11(FDAの電子記録・電子署名法)の時系列的関係
  2.4 Computerized SystemとComputer System の違い
  2.5 日本のGMPとCSVの位置づけ
  2.6 CSVによる機能性と安全性の保証において求められるシステム構築は極力簡潔化
  2.7 CSVの実施及び教育訓練の対象とCSVの実施対象期間
   2.7.1 日米のIT投資に対する意識の違い
  2.8 ソフトウェア品質特性の分類とソフトウェア利用時の品質
 3.CSVにおけるCompliance(法令遵守)とRisk Management
  3.1 電子記録・電子署名に関する規制対応を実施する場合は、以下の五段階に集約される。
  3.2 電子記録・電子署名に関する規制対象となる製薬用水システム
   3.2.1 前処理設備
   3.2.2 仕込み用製薬用水製造設備
   3.2.3 MESシステムの長所とヴァリデーション
   3.2.4 CSVの重要性
   3.2.5 電子記録の規制を受ける記録の種類例
   3.2.6 Risk Assessment(ICH Q 9のQuality Risk Managementの視点から)
   3.2.7 CSV活動における開発相要件と手順
   3.2.8 CSV活動における保全相要件例とComputer validation
 
◆ 第9章 ICH Q9・Q10の考え方と製薬用水の関係

□ 第1節 ICH-Q8、Q9、Q10(ICH-Qトリオ)

 1.ICH-Qトリオとは
 2.ICH-Qトリオ対応文書

□ 第2節 ICH-Q9リスクマネジメント

 1.リスクの抽出
 2.製薬用水システムのリスクアセスメント

□ 第3節 ICH-Q10品質システム

 1.品質システムの要件
 2.製薬用水設備の導入事例

 

薬水 GMP 局方