がん 免疫 書籍
 
No.1849
痛みのメカニズムとこれからの治療薬・治療法の開発
医療経済評価の具体的な活用法

● 生存率をどこまで上げられるか! 
● 最先端を走る研究者が執筆!
● 今後、がん治療薬の勢力図はどのようになるのか?

【5〜10年先を見越した】

次世代のがん治療薬・診断のための研究開発
〜免疫療法・遺伝子治療・がん幹細胞〜

発刊日:2016年2月29日  体 裁:A4判 400頁  定 価:70,000円(税抜)  ISBN:978-4 86104-611-7


■ 本書のポイント


◆がん免疫療法の開発最前線! その臨床成績、併用療法、バイオマーカーは?◆
 ・免疫チェックポイント阻害剤の他、T細胞輸注療法、がんワクチン、
  T-iPS細胞、制御性T細胞を標的とした治療法開発を解説!
 ・免疫チェックポイント分子の次に期待される標的は何か?
 ・免疫療法の有効性は単剤では充分ではない、併用・コンビネーション療法の時流に乗る!


◆腫瘍微小環境、がん幹細胞を駆逐する新規治療法開発の可能性は?◆
 ・従来の抗癌剤に抵抗性を示すがん幹細胞に対する新規治療戦略とはどのようなものか!
 ・iPS細胞からがん幹細胞を誘導する方法、作成したがん幹細胞の利用などについて紹介!
 ・がん幹細胞の有用な診断法の開発と今後の課題は何か?


◆がん予防薬、抗体薬物複合体、腫瘍溶解ウイルス療法の薬効評価は?◆
 ・がん予防薬のための動物モデル作成、薬剤開発の条件とは?
 ・抗体薬物複合体の効果的なスクリーニング、物性評価、リンカーテクノロジーは?
 ・腫瘍溶解ウイルス療法の非臨床試験評価、臨床試験の進め方とは?

■ 執筆者(敬称略) 

松田 正 北海道大学 神垣 隆 瀬田クリニック
関根勇一 北海道大学 後藤 重則 瀬田クリニック
鍛代悠一 北海道大学 飯山 達雄 高知大学医学部附属病院
織谷健司 大阪大学 田井 麻美 高知大学医学部附属病院
仲 一仁 広島大学 浅野 健人 高知大学医学部附属病院
武藤 倫弘 国立がん研究センター 小松 利広 高知大学
石川 秀樹 京都府立医科大学 星野 絵里 聖ルカ・ライフサイエンス研究所
藤井 元 国立がん研究センター 野口正典 久留米大学
宮本 真吾 国立がん研究センター 江森誠人 札幌医科大学附属病院
若林 敬二 静岡県立大学 長谷川 温彦 東京医科歯科大学
高橋 智 名古屋市立大学 末廣 陽子 東京医科歯科大学
鈴木 周吾 名古屋市立東部医療センター 神奈木 真理 東京医科歯科大学
佐藤 慎哉 名古屋市立西部医療センター 鈴木 伸明 山口大学大学院
内木 綾 名古屋市立大学 瀬谷 司 北海道大学
久野 壽也 名古屋市立大学 松本 美佐子 北海道大学
藤村 隆 富山市民病院 大野 忠夫 セルメディシン(株)
尾山勝信 金沢大学 安井 裕 京都大学
宮下知治 金沢大学 金子 新 京都大学
太田哲生 金沢大学 鈴木 栄治 京都大学
徳永 竜馬 熊本大学医学部附属病院 泉 浩司 横浜市立大学
坂本 快郎 熊本大学医学部附属病院 橋 さゆり 東京大学
宮本 裕士 熊本大学医学部附属病院 青木 一教 国立がん研究センター研究所
馬場 秀夫 熊本大学 藤原俊義 岡山大学
馬場英司 九州大学 山田 武史 筑波大学附属病院
有山 寛 九州大学病院 渡辺 大輔 愛知医科大学病院
草場 仁志 九州大学病院 笹倉 由貴江 オンコリスバイオファーマ(株)
佐藤 一彦 東京西徳洲会病院 浦田 泰生 オンコリスバイオファーマ(株)
元井 冬彦 東北大学 粕谷 英樹 名古屋大学
得平 道英 埼玉医科大学総合医療センター 汐田 剛史 鳥取大学
塚本 憲史 群馬大学医学部附属病院 安積 遵哉 鳥取大学
向 洋平 株式会社 カン研究所 坂部 友彦 鳥取大学
中川 晋作 大阪大学 玉井 恵一 宮城県立がんセンター研究所
青木 隆則 第一三共(株) 佐藤 賢一 宮城県立がんセンター研究所
眞鍋 史乃 理化学研究所 笠井 智成 岡山大学
安永 正浩 国立がん研究センター アルン バイディナード 岡山大学
松村 保広 国立がん研究センター 妹尾 彬正 岡山大学
増田 慎三 大阪医療センター 朝倉 真実 岡山大学
近藤科江 東京工業大学 増田 潤子 岡山大学
新井文用 九州大学 水谷 昭文 岡山大学
木庭 幸子 信州大学医学部附属病院 村上 宏 岡山大学
下平秀樹 東北大学 妹尾昌治 岡山大学
木島貴志 大阪大学 諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所
武岡 奉均 大阪大学 西田 幸代 札幌医科大学
和田 尚 大阪大学 舛森 直哉 札幌医科大学
濱西潤三 京都大学 濱田 晋 東北大学病院
吉川 和宏 愛知医科大学 正宗 淳 東北大学病院
鈴木 進 愛知医科大学 下瀬川徹 東北大学病院
上田龍三 愛知医科大学 滝澤 聡子 東レ(株)
池田 裕明 三重大学 伊藤 寛晃 昭和大学 江東豊洲病院
中沢洋三 信州大学 広津 崇亮 九州大学 
    志甫 理  メディッセ 

 

■ 目  次

第1章 がんの発症・転移の原因となる標的因子の研究

第2章 がん予防薬の研究と開発

第3章 最新のがん抗体療法の現状とこれからの治療予測

第4章 抗体薬物複合体の研究と開発

第5章 がん微小環境のメカニズムと治療薬研究

第6章 免疫チェックポイント阻害剤の臨床と併用療法の模索

第7章 Treg細胞制御に対する最新の研究開発

第8章 T細胞輸注療法の臨床効果と最新の研究開発

第9章 がんワクチン療法の臨床効果と最新の研究開発

第10章 T-iPS細胞によるがん免疫療法の開発

第11章 がんホルモン療法の効果と最新の研究開発


第12章 腫瘍溶解性ウイルス療法の臨床効果と最新の研究開発

第13章 がん幹細胞を標的とした治療薬研究

第14章 迅速・簡便な診断を実現するバイオマーカー、診断薬、検査装置の開発

第15章 がん治療薬のライセンス契約交渉、経済条件の設定


◇第1章 がんの発症・転移の原因となる標的因子の研究◇

第1節 悪性黒色腫の発症o進行o転移メカニズム

1.悪性黒色腫と家族性悪性黒色腫原因遺伝子
2.悪性黒色腫の進行、転移に関わるシグナル分子の異常
 2-1. レセプター型チロシンキナーゼKIT
 2-2. NRAS
 2-3. BRAF
 2-4. MEK
 2-5. PI3K経路
3.悪性黒色腫転移とケモカイン/インテグリン
 3-1. 悪性黒色腫とケモカイン
 3-2. 悪性黒色腫とインテグリン
 3-3. 悪性黒色腫転移とケモカイン/インテグリンに関与するシグナル分子
4.その他の悪性黒色腫増悪化メカニズムとその制御
 4-1. 核内でのエピジェネテイック効果の制御
 4-2. ミトコンドリアを介する生存シグナル制御3)
 4-3. 血管新生の制御

第2節 白血病の再発メカニズム

1.CMLの再発メカニズム
2.CML幹細胞の休眠状態での制御
3.CML幹細胞の未分化性維持のメカニズム
4.CML幹細胞を制御する微小環境シグナル
5.CML幹細胞を選択的な標的とする新しい治療戦略
6.CML幹細胞の栄養獲得を標的とする新しい治療戦略


◇第2章 がん予防薬の研究と開発◇

第1節 大腸がん予防薬開発に向けた臨床試験

1.これまでの大腸がん化学予防薬の基礎及び臨床研究
 1.1 大腸がん化学予防剤の開発
 1.2 大腸がん予防臨床介入試験
2.これからの大腸がん化学予防薬の基礎及び臨床研究
 2.1 大腸がん化学予防剤の開発
 2.2 大腸がん予防臨床介入試験

第2節 前立腺がん化学予防の現状

1.化学予防研究のための動物モデル
 1.1. 化学物質誘発前立腺がんモデル
 1.2. 前立腺がん好発遺伝子改変ラット(TRAPモデル)
2.前立腺がんのリスク要因
 2.1. 調理肉
 2.2. 脂肪
 2.3. カルシウム、ミルク、乳製品
3. 前立腺がんに対する予防要因
 3.1. 大豆イソフラボン
 3.2.リコペン、トマト製品
 3.3. ビタミンE
 3.4. ザクロ、エラグ酸
 3.5. 緑茶カテキン
 3.6. レスベラトロール
 3.6. アンギオテンシンII受容体阻害剤(Angiotensin II receptor blocker, ARB)
4.前立腺がん化学予防を目的とした無作為化プラセボ対照試験

第3節 食道癌の発癌予防

1.癌の予防と化学予防
2.食道癌の発癌予防
 2.1.食道扁平上皮癌
  2.1.1 原因と一般的な予防
  2.1.2 化学予防
  2.1.3 臨床試験
 2.2.食道腺癌
  2.2.1 原因と一般的な予防
  2.2.2 化学予防
  2.2.3 化学予防薬
  2.2.4 臨床試験

 


◇第3章 最新のがん抗体療法の現状とこれからの治療予測◇

第1節 大腸癌領域における抗体療法

1. 血管新生阻害薬
 1-1 ベバシズマブ(Bevacizumab,Bev)
 1-2 Aflibercept
 1-3 Ramucirumab
 1-4 実臨床における使用法・位置づけ
2. 抗EGFR抗体薬
 2-1 セツキシマブ (Cetuximab,Cmab)
 2-2 パニツムマブ (Panitumumab,Pmab)
 2-3 実臨床における使用法・位置づけ
 2-4 遺伝子変異の及ぼす影響
3. 血管新生阻害薬と抗EGFR抗体薬の比較

第2節 胃がん領域における抗体療法

1 抗HER2抗体
 (1)トラスツズマブ
 (2)ペルツズマブ
 (3)トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)
2 VEGF/VEGFR系を標的とした抗体製剤
 (1)ベバシズマブ
 (2)ラムシルマブ
3 EGFRを標的とした抗体薬
 (1)セツキシマブ・パニツムマブ
 (2)ニモツズマブ
4 PD-1/PD-L1系を標的とした抗体薬ン

第3節 乳癌領域における抗体療法

1. 抗体医薬品の特徴と分類
2. がん細胞に直接作用する抗体医薬品
 2.1 トラスツズマブ Trastuzumab(商品名:ハーセプチン Herceptin)
  2.1.1 作用機序
  2.1.2 臨床的意義
 2.2 ぺルツズマブ Pertuzumab(商品名:パージェタPerjeta)
  2.2.1 作用機序
  2.2.2 臨床的意義
 2.3 トラスツズマブエムタンシン(Ado-)trastuzumab emtansine (T-DM1) (商品名:カドサイラKadcyla)
  2.3.1 作用機序
  2.3.2 臨床的意義
3 周辺環境に作用する抗体治療
 3.1 べバシズマブBevacizumab(商品名:アバスチン Avastin)
  3.1.1 作用機序
  3.1.2 臨床的意義
 3.2 デノスマブDenosumab(商品名:ランマークXgeva)
  3.2.1 作用機序
  3.2.2 臨床的意義

第4節 膵がん領域における抗体療法

1.既存抗体療法の膵がんに対する効果
 1-1. 抗EGFR抗体
 1-2. 抗VEGF抗体
 1-3. 抗HER-2抗体
 1-4. 抗PD-1抗体
 1-5. 抗CTLA-4抗体
2.進行中の膵がん(を対照に含む)に対する抗体療法
 2-1. チェックポイント阻害
 2-2. シグナル伝達阻害
 2-3. 細胞障害誘導
3.将来展望

第5節 多発性骨髄腫における抗体療法

1.抗CD38抗体>
 1) daratumumab(DARA)
 2) SAR650984
 3) MOR202
2.抗CS1/SLAMF7抗体
3.抗IL-6抗体
4.抗B-CELL ACTIVATING FACTOR (BAFF)抗体
5.抗CD74抗体
6.抗CD138抗体
7.抗PD-1/PD-L1抗体
8.その他


第6節 ホジキンリンパ腫における抗体療法

1. はじめに
2.ホジキンリンパ腫の概要
3. ホジキンリンパ腫に対する現在の治療
4.ホジキンリンパ腫に対する抗体療法
 1)CD30を標的とした治療
 2)抗CD20抗体
 3)抗CD25抗体
 4)抗PD-1抗体(Nivolumab、pembrolizumab)
 5)抗CTLA-4抗体
5. 今後の展開


◇第4章 抗体薬物複合体の研究と開発◇

第1節 細胞内侵入抗体の探索法とそのADCへの展開

1.細胞内へ効率的に取り込まれる「細胞内侵入抗体」
 1-1. ADCの細胞内取り込み
 1-2. ADC開発における細胞内侵入抗体の樹立
2.細胞内侵入抗体の効率的探索法
 2-1. ファージ抗体ライブラリ技術による細胞内侵入抗体の探索
 2-2. PSIFを利用した細胞内侵入抗体の効率的探索
3.抗体の細胞内取り込みに関する基礎情報
 3-1. 親和性以外の要因によって細胞内侵入の効率が変化する
 3-2. 細胞内侵入活性による腫瘍集積性の向上で緩解を達成した患者では、血中IL-6レベルが正常化した。 
4. おわりに

第2節 抗体薬物複合体候補の物性評価

1.ADCの物性評価
 1-1. 物性評価の考え方
 1-2. ADCの多様性と分析技術
2.候補選抜の観点
 2-1. 開発可能性リスクの緩和
 2-2. 初期スクリーニングの概要
 2-3. 候補品の物性評価の概要
3.物性評価の実際
 3-1. 分子量、純度、凝集性、断片化の評価
 3-2. 薬物結合数および薬物結合数分布
 3-3. 結合活性
 3-4. 遊離薬物
 3-5. 溶解性
 3-6. 保存安定性(加速劣化試験)
 3-7. その他の物性評価
4.次世代ADCの物性と評価
 4-1. 次世代ADC
 4-2. 分析技術の発展と今後の物性評価

第3節 抗体薬物複合体で使用されるリンカーの機能とタイプ
1.選択性と安定性向上に向けたリンカー性能の向上の試み
 1-1. 薬物の選択的放出方法の改良
 1-2. スルフヒドリル基とマレイミドの不安定性を克服する試み
2.均一な構造の抗体?薬物複合体の合成の試み
 2-1. in vitro タンパク質合成による特殊アミノ酸の導入
 2-2. 糖鎖を介した薬物結合法
 2-3. 酵素による部位特異的修飾法

第4節 乳がんを適応症とした抗体薬物複合体の臨床評価
1. 進行再発HER2陽性乳癌に対する臨床開発
 1-1 T-DM1の構造と作用機序
 1-2 Phase 1試験
 1-3 Phase 2試験
 1-4  Phase 3試験
  1-4-1 TH3RESA試験
  1-4-2 EMILIA試験
  1-4-3 MARIANNE試験
 1-5 T-DM1のbiomarker
2. HE2陽性進行再発乳がんの治療体系
3. 周術期治療への応用
4. まとめ


◇第5章 がん微小環境のメカニズムと治療薬研究◇

第1節 腫瘍内微小環境を標的とした薬剤開発の留意点

1.腫瘍微小環境
2.腫瘍内低酸素領域と治療抵抗性
 2-1. 慢性低酸素
 2-2.間欠性低酸素(intermittent hypoxia)
 2-3.未分化性の維持
3.低酸素誘導転写因子HIFと治療抵抗性  
 3-1. HIFの活性化
 3-2. がん細胞でのHIFの転写活性
 3-3.HIFとROS
 3-4.HIFsが関与する治療抵抗性のメカニズム
  3-4-1.細胞周期制御
  3-4-2.糖代謝制御
  3-4-3. 薬剤排出
  3-4-3.アポトーシスの制御
  3-4-4.放射線抵抗性とHIFs
4.抗がん剤の開発
 4−1.HIF標的薬
 4−2.HIF活性細胞特異的タンパク製剤の開発

第2節 白血病における微小環境(ニッチ)の最新研究

1.ニッチ
 1-1. 造血幹細胞ニッチ
 1-2. 造血ニッチ細胞
 1-3. ニッチ因子
2.白血病幹細胞のニッチ制御
3.ニッチ異常と白血病発症
4. 白血病によるニッチの異常
5. おわりに

 

 


◇第6章 免疫チェックポイント阻害剤の臨床と併用療法の模索◇

第1節 悪性黒色腫における免疫チェックポイントを標的とした治療戦略(PD-1抗体薬)

1. 悪性黒色腫における免疫応答
1-1. 腫瘍特異的細胞傷害性T細胞による腫瘍拒絶
1-2. がんの免疫回避機構と免疫チェックポイント
2. 免疫チェックポイントを標的とした治療戦略
2-1. PD-1抗体薬
2-2. PD-1抗体薬の治療効果
2-3. イピリムマブとの併用効果
2-4. 脳転移に対する治療戦略
2-5. PD-1抗体薬の臨床効果を予測するバイオマーカー
2-6. PD-1抗体薬の副作用とその対策
3. 課題と展望

第2節 悪性黒色腫における免疫チェックポイントを標的とした治療戦略(CTLA-4抗体薬)

1. 抗CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4)抗体薬とは
2. 悪性黒色腫における臨床試験
3. 悪性黒色腫におけるipilimumabと殺細胞性化学療法の併用
4. Ipilimumabと他の免疫療法の併用
 4.1 Ipilimumabと抗PD-1抗体薬nivolumabの併用
 4.2 IpilimumabとGM-CSFの併用
5. Ipilimumabの有害事象
6. 効果出現時期、薬理学的特徴
7. 今後の展開
 7.1 悪性黒色腫における展開
 7.2 他疾患でのipilimumabの試験

第3節 肺がんにおける免疫チェックポイントを標的とした治療戦略

1. 抗PD-1抗体
 1-1. nivolumab
 1-2. pembrolizumab
2. 抗PD-L1抗体
 2-1. atezolizumab (MPDL3280A)
3. 免疫チェックポイント阻害剤の効果予測バイオマーカー
 3-1.PD-L1
 3-2. missense mutation、neoantigen、mismatch-repair deficiency
4. 今後の可能性
5. 最後に

第4節 消化器がんにおける免疫チェックポイントを標的とした治療戦略

1.免疫チェックポイント分子
 1-1. 抗CTLA-4抗体
 1-2. 抗PD-1/PD-L1抗体
2.消化器がんにおける治療の現況と免疫チェックポイント阻害薬の開発の動向
 2-1. 胃がん
 2-2. 食道がん
 2-3. 大腸がん
 2-4. 肝細胞がん
 2-5. 膵臓がん
3.免疫チェックポイント阻害薬に対する感受性の有無を予測するバイオマーカーの探索



第5節 卵巣がんに対する抗PD‐1抗体療法と今後の開発の方向性

1.PD-1経路阻害薬
 1-1 抗PD-1抗体 Nivolumab
 1-2 抗PD-1抗体 Pembrolizumab
 1-3 抗PD-L1抗体BMS-936559
 1-4 抗PD-L1抗体Avelumab (MSB0010718C)
2.卵巣がんに対する免疫チェックポイント阻害薬を用いた併用療法
3.今後の展望


◇第7章 Treg細胞制御に対する最新の研究開発◇

第1節 制御性T細胞(Treg)を標的としたがん免疫療法の開発
1.制御性T細胞の特性
 1.1 制御性T細胞の分類
 1.2 Tregによる免疫抑制機序
  1.2.1 抗原提示細胞の機能抑制を通したT細胞の活性化抑制
  1.2.2 細胞傷害性T細胞の活性化と増殖に必要なIL-2の消費
  1.2.3 抑制性サイトカイン
  1.2.4 グランザイム、パーフォリンを介した免疫抑制
  1.2.5 アデノシンを介した抑制
 1.3 がんにおける制御性T細胞
2. 制御性T細胞を標的としたがん治療の試み
 2.1 制御性T細胞の除去
  2.1.1 CD25
  2.1.2 CCR4
 2.2 制御性T細胞の機能抑制
  2.2.1 化学療法剤
  2.2.2 CTLA-4
  2.2.3 GITR
  2.2.4 OX40


◇第8章 T細胞輸注療法の臨床効果と最新の研究開発◇

第1節 T細胞輸注療法の臨床効果の特徴と臨床試験での有効性評価のポイント
1. 代表的なT細胞輸注療法
 1.1 キメラ抗原受容体(CAR)遺伝子導入T細胞の輸注療法
 1.2 T細胞受容体(TCR)遺伝子導入T細胞の輸注療法
 1.3 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の輸注療法
2. T細胞輸注療法の臨床効果の特徴と有効性評価のポイント
 2.1 臨床効果の特徴
 2.2 エンドポイント設定
 2.3 対照群
 2.4 統計解析法
3. T細胞輸注療法の有効性を予測するバイオマーカー
4. 安全性の確保
5. 細胞療法関連法規の施行

第2節 キメラ抗原受容体(CAR)遺伝子導入T細胞輸注療法
1.キメラ抗原受容体chimeric antigen receptor (CAR) の開発
 1-1. 腫瘍免疫回避機構とCARの開発経緯
 1-2. CAR-T細胞の機能および効能
 1-3. CARの基本骨格
 1-3. 共刺激分子の導入および選択
2.CAR-T細胞療法の臨床試験
 2-1. B細胞性腫瘍
 2-2. その他の造血器腫瘍
 2-3. 固形腫瘍
3.CAR-T細胞療法の課題および今後の展開
 3-1. CAR-T細胞療法の安全性
 3-2. CAR-T細胞療法の費用対効果
 3-3. 同種CAR-T細胞療法の開発


第3節 T細胞輸注療法 〜肺癌・膵癌を中心として〜
1. T細胞輸注療法の種類とその細胞特性
 1.1 免疫細胞療法の作用機序
 1.2 αβT細胞療法
 1.3 γδT細胞療法
 1.4 NK細胞療法
2.T細胞輸注療法における免疫体内動態と安全性
 2.1 免疫体内動態
 2.2 安全性
3. T細胞輸注療法の各種腫瘍に対する治療効果
 3.1 肺癌
 3.2 膵癌
 3.3 その他の悪性腫瘍に対する治療効果
 3.4 悪性腫瘍に対するNK細胞療法
4.T細胞輸注療法の今後の展開
 4.1 腫瘍特異的T細胞と自然免疫細胞であるγδT細胞の同時誘導
 4.2 T細胞機能改善と腫瘍特異的iPS細胞


◇第9章 がんワクチン療法の臨床効果と最新の研究開発◇

第1節 がんワクチン療法の実用化に向けた臨床試験の実践

1.がんワクチンについて
2.基本的な開発ロードマップ
3.関連法規、各種ガイダンス
4.規制当局
5.臨床試験(治験)の前に
 5-1. ICH-Q7 GMP(医薬品の製造管理および品質管理に関する基準)、ICH-Q6A新医薬品の規格及び試験方法の設定
 5-2. 非臨床試験
6.臨床試験を通じたがんワクチンの効果、安全性評価
 6-1. 総論
 6-2. 第I相試験20)
 6-3. 第II相試験
  6-3-2. エンドポイント(評価項目)
  6-3-3. 研究デザイン
 6-4. 第III相試験
  6-4-1. 対象とする母集団
  6-3-2. エンドポイント・研究デザイン
 6-5. 第Vb相臨床試験
 6-6. 早期探索的臨床試験
 6-7. 臨床試験の結果の解釈について
 6-8. 統計学的事項
  6-8-1. サンプルサイズについて
  6-3-2. 中間解析
  6-3-3. 脱落・欠損値について
7.バイオマーカー
8.品質管理と信頼性の確保
 8-1. データマネジメント
 8-2. モニタリング
 8-3. 監査
9.有害事象への対応
10.臨床試験のための組織とプロジェクトマネジメント?

第2節 前立腺がんに対するがんワクチン療法

1. がんワクチン
 1.1 樹状細胞ワクチン
 1.2 腫瘍細胞ワクチン
 1.3 ウィルスを用いたワクチン療法
 1.4 テーラーメイドペプチドワクチン療法
 1.5 DNAワクチン
2. 免疫チェックポイント阻害剤
3. バイオマーカー

第3節 骨軟部腫瘍に対するがんワクチン療法の現状と課題

1.骨軟部腫瘍総論
2.骨腫瘍
3.軟部腫瘍
4.骨軟部腫瘍に対するがんワクチン療法
 4.1 抗原ペプチドの同定
 4.2 第一相臨床試験
 4.3 新規臨床試験への課題と展望

第4節 血液がんに対するワクチン療法

1. 免疫細胞による腫瘍細胞の傷害を目的とした治療開発
 1-1 同種造血幹細胞移植による腫瘍細胞の傷害
 1-2 腫瘍関連抗原(tumor-associated antigens; TAAs)
 1-3 ペプチドワクチン療法
  1-3-1 血液がんに対するペプチドワクチン療法
 1-4 DCワクチン療法
  1-4-1 血液がんに対するDC療法の臨床試験
2. ATLに対するTaxペプチドパルスDCワクチン療法
 2-1 ATL患者からのMoDCの調整
 2-2 標的抗原
 2-3 ワクチン接種法
 2-4 患者の臨床経過
 2-5 DCワクチンの効果

第5節 膵がんに対するワクチン療法と臨床評価

1.膵癌患者に対する膵癌ワクチン臨床試験
 1.1 切除不能膵癌に対するエルパモチドを用いたランダム化第II/III相試験 (PEGASUS-PC study)
 1.2 OCV-C01による標準療法不応膵癌に対するプラセボ対照ランダム化第III相臨床試験 (COMPETE-PC study)
 1.3 切除不能膵癌に対するペプチドカクテル療法+ゲムシタビン塩酸塩を用いた第I/II相医師主導治験(VENUS-PC study)
2. 切除不能・再発膵癌に対する樹状細胞ワクチン療法

第6節 がんワクチンのアジュバントの開発

1.アジュバントとは
2.抗がん免疫療法へのアジュバント
3.アジュバントと炎症
4.アジュバントの問題点
5.副作用を克服したアジュバントの開発

第7節 自家がんワクチンの開発と臨床評価

1. AFTVac開発の基礎理論
2.肝がん術後再発予防効果
3.膠芽腫術後再発予防効果
4.各種転移がんの治療効果
5.AFTVacの安全性
6.がんワクチン療法の展望


◇第10章 「T-iPS細胞」によるがん免疫療法の開発◇

1. T-iPS細胞とがん免疫療法
 1.1 iPS細胞とT細胞の再生
 1.2 T-iPS細胞
 1.3 がん免疫療法と再生T細胞
2.遺伝子操作技術を組み合わせたT-iPS細胞免疫療法
 2.1 iPS細胞に対する遺伝子操作とその有用性
 2.2 抗原受容体の導入による効率的ながん免疫療法の確立
 2.3 T-iPS細胞を用いたがん免疫療法のさらなる可能性


◇第11章 がんホルモン療法の効果と最新の研究開発◇

第1節 乳がんにおけるホルモン療法の臨床評価
.1.手術後補助療法におけるホルモン療法評価
 1.1 ER、progesterone receptor : PR発現の意義
 1.2 HER2発現
 1.3 Ki67発現
2.術前ホルモン療法における臨床評価
 2.1 術前ホルモン療法によるKi67とERの変化
 2.2 Preoperative Endocrine Prognostic Index: PEPI scoreについて
 2.3 術前ホルモン療法における分子的解析について

第2節 膀胱癌におけるホルモン療法の臨床試験
1.膀胱癌におけるアンドロゲンシグナル
 1.1 アンドロゲンシグナルの膀胱癌への関与
 1.2 膀胱癌におけるアンドロゲンシグナルの作用メカニズム
  1.2.1 EGFR/ERBB2
  1.2.2 UGT1A
  1.2.3 Wnt/β-catenin
  1.2.4 GATA3
 1.3 膀胱癌におけるAR発現と予後との関係に関する知見
2.前立腺癌と膀胱癌合併患者におけるホルモン療法と膀胱癌再発の関連
 2-1. 前立腺癌に対するホルモン療法が膀胱癌に与える影響
 2-2. ホルモン療法と膀胱癌におけるAR発現との関連
3.今後の展望

第3節 前立腺がんにおけるホルモン療法の臨床効果
.1. 前立腺癌ホルモン治療の分子細胞学的メカニズム
 1.1 アンドロゲン・レセプターと前立腺癌
 1.2 再燃およびCRPCの定義
 1.3 CRPCの生じるメカニズム
2. ホルモン治療の臨床効果
 2.1 前立腺癌の治療アルゴリズム
 2.2 ホルモン治療の各論
  2.2.1外科的去勢、内科的去勢
  2.2.2 抗アンドロゲン薬
  2.2.3  Combined androgen blockade療法
  2.2.4 LH-RHアンタゴニスト
 2.3 再燃癌、CRPCに対するホルモン治療
  2.3.1 anti-androgen withdrawal syndrome (AWS)と抗アンドロゲン交替療法
  2.3.2 低用量ステロイド療法
 2.4  間欠的内分泌療法
3. 新規ホルモン治療薬の動向
 3.1 abiraterone
 3.2 enzalutamide


◇第12章 腫瘍溶解性ウイルス療法の臨床効果と最新の研究開発◇

第1節 膵癌の標的腫瘍溶解性ウイルス療法
1.アデノウイルス・ライブラリーを用いた膵がん標的リガンドの探索
 1-1 アデノウイルス・ライブラリーの構造
 1-2 ヒト膵がん細胞でのアデノウイルス・ライブラリーのスクリーニング
 1-3. 膵がん腹膜播種マウスモデルでのアデノウイルス・ライブラリーのスクリーニング
2.膵がん標的化腫瘍溶解アデノウイルスの構築
 2-1 膵癌標的ベクターの感染効率
 2-2 膵癌標的ベクターの腫瘍溶解効果
 2-3 膵癌標的ベクターの生体内分布
3.膵癌標的化腫瘍溶解ウイルスのヒト外科切除標本での検討
4.膵がん標的化腫瘍溶解アデノウイルスの展望

第2節 がん幹細胞に対するウイルス療法
1. Telomelysinの前臨床研究
 1-1. テロメラーゼ活性とhTERT遺伝子
 1-2. Telomelysin(OBP-301)の構造と抗腫瘍活性
2. Telomelysinの海外での臨床応用(臨床試験)
 2-1. 米国におけるTelomelysin単独投与の第I相臨床試験
 2-2. 台湾・韓国における肝臓癌に対する第I/II相臨床試験
3. Telomelysinのがん幹細胞に対する効果と分子機構
 3-1. CD133陽性胃癌細胞のがん幹細胞様形質
 3-2. TelomelysinのCD133陽性胃癌細胞に対する抗腫瘍効果
 3-3. Telomelysinによる胃癌幹細胞の"冬眠"離脱の分子機構
 3-4. Telomelysinのin vivoにおける細胞周期制御機能と抗腫瘍効果
4. Telomelysinを用いた集学的治療の可能性
 4-1. Telomelysinと放射線併用の前臨床研究
 4-2. 食道癌に対する放射線併用Telomelysin治療の医師主導臨床研究

第3節 肝癌に対する腫瘍融解ウイルス療法
1.当科における研究と肝癌に対する腫瘍融解ウイルスの前臨床研究
 1.1 当研究室における研究
 1.2 肝癌の腫瘍融解ウイルス
2.腫瘍融解ワクシニアウイルスの前臨床試験
 2-1. JX-594の作用メカニズム
 2-2. 広域スペクトル
 2-3. 腫瘍選択性
3.腫瘍融解ワクシニアウイルスの臨床試験
 3-1. Proof Of Concept
 3-2. 有効性
 3-3.安全性
4.今後の開発について

第4節 皮膚がんに対する腫瘍溶解ウイルス療法 -悪性黒色腫を中心として
1. 悪性黒色腫とは
 1.1 悪性黒色腫の発症頻度と臨床病型
 1.2 悪性黒色腫の病期分類と予後
 1.3 進行期悪性黒色腫治療の現状
2 腫瘍溶解療ウイルス療法とは
3. 悪性黒色腫を含めた皮膚癌に対する現在開発中の腫瘍溶解ウイルスの現状
 3.1単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus: HSV)
  3.1.1 HSVの構造
  3.1.2 HSVの生活環
  3.1.4 HSV遺伝子の分類
  3.1.4 HSVを腫瘍溶解ウイルスに使用する利点
  3.1.5 HSVの腫瘍溶解ウイルスとしてのメカニズム
  3.1.6 HSVを用いた腫瘍溶解療法の臨床研究および治験
 3.2 その他の腫瘍溶解ウイルス
  3.2.1CATAVEK
  3.2.2Reolysin
  3.2.3 JX-594

第5節 腫瘍溶解ウイルス療法の非臨床試験評価
1.腫瘍溶解ウイルス テロメライシン?
2.in vitro試験
3.非臨床試験における動物モデルの選択
4.腫瘍溶解ウイルスの安全性
 4-1 一般毒性試験および体内分布(単回投与)
 4-2 一般毒性試験(反復投与)
 4-3 生殖発生毒性
 4-4 染色体への遺伝子組込み
 4-5 癌原性
 4-6 免疫原性
5.腫瘍溶解性ウイルスの有効性
6.総括


第6節 腫瘍溶解性ウイルス療法の臨床試験の進め方
1.倫理委員会への対応
 1-1. 適応疾患について
 1-2. 適応症例について
 1-3. 感染対策について
2.臨床検査項目
 2-1. 一般臨床検査項目
 2-2. ウイルス漏出に関する検査項目
3.評価項目
 3-1. 安全性評価
 3-2. 効果判定評価


◇第13章 がん幹細胞を標的とした治療薬研究◇

第1節 がん幹細胞を標的とした診断法開発と今後の課題
1.がん幹細胞の特質
 1.1 がん幹細胞の特質―腫瘍形成能
 1.2 がん幹細胞の特質―治療抵抗性
2.がん幹細胞のバイオマーカー
 2.1 がん幹細胞の表面マーカー
 2.2 がん幹細胞に特徴的な転写因子
 2.3 がん幹細胞に特徴的な細胞内シグナル
 2.4 がん幹細胞に特徴的な代謝系

第2節 がん幹細胞における上皮間葉転換と静止期維持
1.がん幹細胞とEMTの関連性
2.HOTAIRによるEMT・がん幹細胞機構の制御
3. 静止期維持とがん幹細胞
4.静止期がん幹細胞の分子メカニズム
5.今後の展望

第3節 iPS細胞を用いたがん幹細胞モデル作成のポイントとその評価
1.iPS細胞からがん幹細胞へ誘導する方法
 1-1. がん細胞株の培養と培養上清の調製
 1-2. iPS細胞をがん幹細胞へ誘導する方法
 1-3. がん幹細胞へ誘導されたかどうかのチェック-未分化性-
 1-4. 分化能を持っているか?
 1-5. 自己複製能を持っているか?
 1-6. in vivoで悪性腫瘍が形成されるか?
2.iPS細胞からがん幹細胞を作成する意義
 2-1. あらゆる種類のがん細胞を作り出すポテンシャル
 2-2. 従来、がん幹細胞は体内に発生した"がん"から採取されていた
 2-3. 患者に依存しない幅広いがん研究へ
3.iPS細胞から作成したがん幹細胞の利用方法
 3-1. がん幹細胞パネルによる制がん剤スクリーニング
 3-2. 担がんマウスによるin vivoモデル
 3-3. 浸潤転移のモデル
 3-4. 腫瘍血管新生のモデル
 3-5. がん幹細胞のコレクション
 3-6. がん幹細胞のパターン化ム

第4節 癌幹細胞の創薬応用
1.癌幹細胞とは
2.癌幹細胞の同定法
2-1. 細胞表面マーカー
 2-2. スフィア形成法
 2-3. SP細胞
 2-4. ALDH法
3.癌幹細胞の特徴の解析と創薬への応用
4.終わりに法

第5節 前立腺癌のがん幹細胞を標的とした治療薬研究
1.前立腺がん幹細胞の同定
 1-1. 細胞表面マーカーによる分離法
 1-2. Side Population法
 1-3. Aldefluor法
 1-4.Sphere形成法
2.治療対象としての前立腺がん幹細胞
 2-1. 免疫療法
 2-2. がんの微小環境に対する治療
 2-3. microRNAを活用した標的治療


第6節 膵癌の癌幹細胞を標的とした治療薬研究
1. 膵癌における癌幹細胞
 1-1. 膵癌幹細胞の特性
 1-2. 膵癌幹細胞マーカー
 1-3. 膵癌幹細胞におけるシグナル伝達経路・細胞間相互作用
2. 各種薬剤が癌幹細胞へ与える影響
 2-1. 従来型抗癌剤と膵癌幹細胞
 2-2. 膵癌幹細胞機能を抑制する薬剤
3. 膵癌幹細胞を標的とするための新規戦略
 3-1. 膵癌幹細胞特異的な治療標的
 3-2. 膵癌幹細胞の新たな治療標的


◇第14章 迅速・簡便な診断を実現するバイオマーカー、診断薬、検査装置の開発◇

第1節 マイクロRNA検査のための高感度DNAチップシステム
1.マイクロRNAとは
 1-1. マイクロRNAの性質
 1-2. 血液中のマイクロRNA
2.血清中のマイクロRNAの抽出
 2-1. 血清中の核酸
 2-2. 血清からの純度の高いRNA抽出の必要性
3.高感度DNAチップによる網羅的マイクロRNA検出
4.網羅的血清中マイクロRNA検出による疾患マーカーの探索

第2節 がんを微量な血液から診断する技術
1. 微量の血液でがんを診断する意義
2. 対象
 2-1. 腫瘍マーカー
 2-2. 腫瘍関連タンパク
 2-3. 遊離核酸
 2-4. 循環がん細胞
3. 将来展望

第3節 微量な尿からがんを診断する技術の開発
1.がんと匂い
2.線虫C. elegansの嗅覚
3.線虫のがんの匂いに対する反応
4.線虫によるがん検査(n-nose)の精度
5.n-noseの利点
6.n-noseによるがん種の特定

 


◇第15章 がん治療薬のライセンス契約交渉、経済条件の設定◇

1.がん治療薬の研究開発における創薬ベンチャー企業台頭の背景
 1-1. 国によるがん研究の推進
 1-2. 創薬関連技術の開発に欠かせない公的研究機関とそのベンチャー企業
 1-3. 医薬品シーズの探索を担う創薬ベンチャー企業
2.医薬ライセンスにおけるがん治療薬の特徴
 2-1. 研究開発コンセプトの独創性と多様性
 2-2.ライセンサーの研究開発ポリシーを共有することの重要性
3.がん治療薬のライセンス交渉
 3-1. ライセンサーとしての創薬ベンチャー企業の特徴
 3-2.経済条件設定の留意点
 3-3. 創薬ベンチャー企業の出口とライセンスストラクチャー 
4.リスク回避
 4-1. リスク回避が話題になってきた背景
 4-2.契約停止条件や修正協議条件の設定

 

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