DDS 医薬品 書籍
 
No.1901
オーソライズドジェネリック医薬品の 採用決定要因と販売戦略
注射剤・経口製剤に代わる 新しい薬剤投与デバイスの開発

◎ 核酸医薬や細胞医薬、ペプチド医薬、がん免疫療法、再生医療、、、

   次世代医薬品の普及に不可欠なDDS技術を、in vivoでいかに効果を発揮させるか?

DDS先端技術の製剤への応用開発

発 刊:2017年6月30日  体 裁:A4判 492頁  定 価:80,000円(税抜)  ISBN978-4-86104-663-6



【薬物の目標部位へ到達確率をいかに向上させる? 体内動態や分解安定性を改善する最新技術とは?】


@有用なDDSキャリアの製剤への具体的応用法とは?
   ―リポソーム、非ウィルスベクター、高分子、タンパク質、多糖,,,等

AナノDDSや表面修飾といった先端技術の応用展開とは?
   ―コンジュケーション技術、PEG修飾、プロドラッグ化,,,等

Bリポソームの弱点を克服する最新の研究動向とは?
   ―エンドサイトーシスの機構、カチオン性、非カチオン性リポソーム,,,等

Cがん治療技術への応用を目的とした最新のDDS技術とは?
   ―免疫療法の効果最大化、エクソソーム活用、がん微小環境,,,等

D薬物到達が困難な疾患における課題解決のヒントとは?
   ―脳梗塞、骨、網膜色素変性症、中枢神経系、骨髄,,,等

E活用が見込まれる新しい高分子材料の開発例!

■ 執筆者(敬称略)

東京慈恵会医科大学 横山昌幸 京都大学 黒田俊一
九州大学大学院 片山佳樹 京都薬科大学 山本昌
岡山大学 田中啓祥 京都大学 高倉喜信
岡山大学 狩野光伸 東京医科歯科大学 位啓史
国立医薬品食品衛生研究所 加藤くみ子 岡山大学 妹尾昌治
岩手医科大学 杉山育美 Roswell Park Cancer Institute Center for Immunotherapy
重廣司
京都大学 森下将輝
京都大学 橋有己 三重大学 瀬尾尚宏
京都大学 高倉喜信 大阪府立大学 弓場英司
京都大学 河ア陸 京都薬科大学 濱進
京都大学 秋吉一成 東京理科大学 板倉祥子
大阪大学 東阪和馬 徳島大学 小暮健太朗
大阪大学 長野一也 昭和薬科大学 野村鉄也
大阪大学 堤康央 昭和薬科大学 宇都口直樹
横浜国立大学 一柳優子 神戸学院大学 角田慎一
(国研)理化学研究所 眞鍋史乃 神戸学院大学 井上雅己
神戸学院大学 井上雅己 大阪大学 藤原健人
神戸学院大学 角田慎一 大阪大学 岡田直貴
崇城大学 小田切優樹 大阪大学 白石貢一
熊本大学 丸山徹 京都薬科大学 勝見英正
大阪大谷大学 村上正裕 京都薬科大学 山本昌
大阪大谷大学 渡辺知恵 東北大学 阿部俊明
千葉科学大学 細川正清 東北大学 永井展裕
中外製薬(株) 中井清彦 神戸学院大学 亀井敬泰
東北大学 小関良卓 神戸学院大学 武田真莉子
東北大学 幾田良和 名古屋大学 澤田誠
東北大学 笠井均 早稲田大学 宗慶太郎
神奈川大学 實吉尚郎 崇城大学 田口和明
神奈川大学 小野晶 関西大学 大矢裕一
甲南大学 浜田芳男 兵庫県立大学 遊佐真一
東京大学 内藤瑞 東京大学 本多智
東京大学 宮田完二郎 名古屋市立大学 田上辰秋
東京医科歯科大学 桑原宏哉 名古屋市立大学 尾関哲也
東京医科歯科大学 横田隆徳 九州大学 田原義朗
静岡県立大学 岡本彩香 九州大学 後藤雅宏
静岡県立大学 浅井知浩 (国研)産業技術総合研究所 三澤雅樹
静岡県立大学 奥直人 (株)新日本科学 治田俊志
北海道大学 中村孝司 星薬科大学 小幡誉子
北海道大学 佐藤悠介 北海道大学 小川美香子
北海道大学 原島秀吉 (国研)理化学研究所 金子健一
北九州市立大学 望月慎一 (国研)理化学研究所 向井英史
北九州市立大学 櫻井和朗 (国研)理化学研究所 崔翼龍
首都大学東京 朝山章一郎 (国研)理化学研究所 渡辺恭良
日本学術振興会 曽宮正晴 東北大学 古本祥三
大阪大学 萩原恭二 神戸大学 國領大介
理化学研究所 佐野健一 東京大学 一木隆範
日本工業大学 伊藤嘉浩 (国研)国立長寿医療研究センター 小関弘恵知
(国研)理化学研究所 麓伸太郎 (国研)国立長寿医療研究センター 中西章
長崎大学 草森浩輔 帝京平成大学 平裕一郎
東京理科大学 西川元也 帝京平成大学 平郁子
東京理科大学 高橋有己 帝京平成大学 石田功

■ 目  次

第1章 ナノDDS・リポソームDDSの医薬品応用

第2章 アクティブターゲティングを可能にする表面修飾・コンジュケート技術の応用

第3章 プロドラッグ化/アンテドラッグ化によるDDSの開発

第4章 核酸医薬品・遺伝子治療への応用を目的としたDDSの開発

第5章 がんをターゲットとしたDDS技術の開発と製剤応用

第6章 病変部位・臓器をターゲットとしたDDSの具体的応用事例

第7章 高分子材料のDDS用素材としての具体的作成事例と活用事例

第8章 剤型・コンビネーション製品へのDDSの応用

第9章 DDSの具体的評価法とイメージング技術の具体的活用法


◇第1章 ナノDDS・リポソームDDSの医薬品応用◇
1節 高分子ミセルのDDSキャリアとしての有用性と製剤化
1.高分子ミセルキャリアとは
2.キャリアとしての特徴
3.研究の歴史
4.製剤化
5.最近の発展

2節 ナノ粒子のターゲット部位へのデリバリー戦略と問題点
1.EPR効果の利用
1.1 EPR効果とそれを利用するためのナノ粒子の条件
1.2 EPR効果の問題点
1.3 EPR効果の増強戦略
2.化学情報を利用したがんターゲティング
2.1 pH変化を利用するがんターゲティング
2.2 レドックスを利用したターゲティング
3.酵素刺激によるターゲティング
3.1 細胞外酵素を利用したターゲティング
3.2 細胞内酵素を利用するターゲティング

3節 ナノDDSを臨床応用するための疾患モデルの開発
1.疾患モデルが満たすべき要件
1.1 臨床的・生物学的な要請
1.2 実験実施上の要請
2.ナノDDSの前臨床評価系としての疾患モデル
2.1 ナノDDSの疾患モデル開発に必要な視点
2.2 既存モデルの限界
2.3 ナノDDSの通路に着目したモデル開発:病理組織学的解析をもとに(1)
2.4 ナノDDSの通路に着目したモデル開発:病理組織学的解析をもとに(2)

4節 ナノ医薬品に関する規制動向
1.ナノ医薬品について
2.国際的な規制動向
2.1 国際的な規制情報共有
2.2 FDA
2.3 EMA
3.国内の規制動向−ガイドラインについて
3.1 ミセルRP
3.2 リポソームGL
3.4 核酸ナノ製剤RP
4.ナノ医薬品のレギュラトリーサイエンス
5.今後の課題

5節 PEG修飾化リポソームのDDS応用
1.DDSにおける表面修飾物質としてのPEGのはたらき
1.1 血中滞留性の評価
1.2 FALTの算出方法28)
2.PEG脂質誘導体の種類・効果・現象
2.1 2種類の異なるPEGの混合修飾リポソーム
2.2 PEG脂質1分子に2種類の異なるPEG鎖を有するPEGの修飾
2.3 PEG修飾リポソームの繰り返し投与
2.4 Active targetingにおけるPEGの効果

6節 エクソソームを利用したDDSの開発
1. 産生細胞からのエクソソーム回収方法
2. エクソソームへの薬物搭載
3. エクソソームの体内動態
4. 癌細胞由来エクソソームを用いた癌抗原‐アジュバント同時送達

7節 ナノサイズのゲル微粒子のタンパク質キャリアーへの応用
1. 自己組織化ナノゲルの設計と分子シャペロン機能
2. 自己組織化ナノゲルによるタンパク質デリバリー
2.1 がん免疫ワクチンへの応用
2.2 経鼻粘膜ワクチンへの応用
2.3 ナノゲル架橋材料による生理活性タンパク質デリバリー
2.4 有機―無機ハイブリッドナノゲルによる細胞内タンパク質デリバリー

8節 ナノ医薬品の安全性評価での留意点
1. 主薬としてのナノ素材の安全性評価における現状
2. DDSキャリアとしてのナノ素材の表面電荷が安全性におよぼす影響
3. 安全性評価を進めるうえで考慮すべき事項?ナノ素材の物性と生体内動態

9節 診断と治療へ向けた磁気ナノ微粒子の開発
1.磁気ナノ微粒子の生成
2.微粒子の機能化
3.細胞内への導入
4.微粒子の生体組織における局在化
5.がん細胞選択性を持つ磁気ナノ微粒子の開発
6.磁気ハイパーサーミアへの応用
7.交流磁場中の昇温測定とin vitro実験におけるハイパーサーミア効果


◇第2章 アクティブターゲティングを可能にする表面修飾・コンジュケート技術の応用 ◇


1節 抗体薬物複合体(ADC)の設計とDDS技術
1. 抗体の特性
2. 薬物の選択
2.1 低分子化合物
2.2 放射性同位体
2.3 siRNA
3. リンカーテクノロジー
3. 1 抗体とリンカーの結合
3. 1.1 化学修飾による手法
3.1.2  In vitro protein 合成による官能基導入
3.1.3 酵素による官能基の変換や位置選択的付加
3.2 薬物放出機構

2節 PEG修飾による薬物動態特性の向上技術
1.タンパク質のPEGylation
2.PEG修飾の利点
3.PEG修飾の反応機構
3.1 アミノ基へのPEG修飾
3.2 スルファニル基へのPEG修飾
4.これまでに登場したPEG修飾医薬品
4.1 PEG化インターフェロンα
4.2 PEG化抗TNF抗体フラグメント
5.次世代型機能性人工タンパク質開発の試み
5.1 部位特異的PEGylationの確立
5.2 機能性人工タンパク質の創製と部位特異的PEGylationの融合
5.3 機能性人工タンパク質の構造最適化

3節 アルブミン融合技術を用いたDDS事例
1.アルブミン融合技術の実施例
1.1 臨床試験実施例
1.2 前臨床試験実施例
2.アルブミン結合タンパク質を用いた融合法
3.アルブミン変異体を用いた改良型融合技術
4.低分子抗体に対するアルブミン融合技術の応用
5.能動的ターゲティング融合体
6.細胞内送達融合体
7.融合体遺伝子送達法

4節 トコフェロール修飾による直腸からの肝標的デリバリー技術
1.生理的輸送系を利用した肝ターゲッティングシステムの概要
2.肝臓へのターゲティング
3.腸管上皮透過性の克服
4.リンパへのターゲッティング


◇第3章 プロドラッグ化/アンテドラッグ化によるDDSの開発◇


1節 プロドラッグ・アンテドラッグ技術を活用したDDS開発
1.プロドラッグ
1.1 プロドラッグとは
1.2 プロドラッグの目的による分類
2.プロドラッグの代表的な代謝酵素であるカルボキシルエステラーゼ(CES)
2.1 カルボキシルエステラーゼの薬物代謝における役割
2.2プロドラッグの代謝活性化に関与するCESの基質特異性
3. アトルバスタチンをモデル化合物としたプロドラッグの設計について(8)
3.1 アトルバスタチンのプロドラッグの設計とCESによる代謝活性化
3.2 アトルバスタチンプロドラッグの基質特異性
4.アンテドラッグ
5.おわりに

2節 薬効および安定性向上を目指したドラッグデリバリーシステムの臨床応用の事例
1. カペシタビン
1.1 背景
1.2 ドラッグデリバリーシステムの応用1)
1.3 臨床試験
(1)効率的な血中5’-DFUR曝露
(2)腫瘍選択的な5-FUへの変換
1.4 まとめ
2.エポエチン ベータ ペゴル
2.1 背景
2.2 ドラッグデリバリーシステムの応用
2.3 臨床試験
(1)半減期の延長
(2)長い投与間隔での有効性

3節 ナノ・プロドラッグのin vivoにおける薬理効果
1.再沈法によるナノ・プロドラッグの作製
2.蛍光性ナノ・プロドラッグ
3.緑内障治療薬ブリンゾラミドのナノ・プロドラッグ
3.1 コレステロールを導入したブリンゾラミドのナノ・プロドラッグ
3.2 トリメチルロック基を導入したブリンゾラミドのナノ・プロドラッグ
3.3 ブリンゾラミド-TML誘導体のナノ・プロドラッグの加水分解性
3.4 ブリンゾラミド-TML誘導体のナノ・プロドラッグの眼圧下降効果
3.5 ブリンゾラミド-TML誘導体のナノ・プロドラッグの濁度

4節 核酸医薬のプロドラッグ化技術
1.合成オリゴヌクレオチドを医薬品として利用する:核酸医薬
2.核酸の化学合成
3.核酸医薬のプロドラッグ化
3.1 リン酸部保護基
3.2 RNA2?-位水酸基保護基
3.3 核酸塩基部保護基

5節 難溶性薬物のプロドラッグ化技術
1.広義のプロドラッグ
2.薬物の放出で酵素反応を利用するプロドラッグ
2.1 リン酸エステル型プロドラッグ
2.2 エステル型プロドラッグ
2.3 アミド型プロドラッグ
2.4 ベンジル型プロドラッグ
3.酵素作用を利用しないプロドラッグ
3.1 エステル型プロドラッグ
3.2 アミド型プロドラッグ


◇第4章 核酸医薬品・遺伝子治療への応用を目的としたDDSの開発◇


1節 核酸医薬における高分子キャリアの開発
1. 核酸医薬DDSに求められる機能
2. 機能性合成高分子によるスマート核酸医薬DDS
2.1 エンドソーム脱出機能を持つPICミセルの設計
2.2 細胞質内環境に応答して核酸医薬を放出するPICミセルの設計
2.3 リガンド搭載PICミセルによるアクティブターゲティング
2.4 表面設計による核酸医薬DDSの機能化
2.5 PICによる核酸医薬デリバリーの新展開

2節 核酸医薬におけるナノDDS技術の応用
1. 核酸医薬の種類
1.1 アンチセンス医薬
1.2 siRNA医薬
1.3 ヘテロ核酸医薬
1.4 アプタマー医薬
1.5 microRNA標的核酸医薬
1.6 その他
2. 核酸医薬のDDS技術
2.1 核酸単体(化学修飾)
2.2 特定物質とのコンジュゲート
2.3 核酸搭載ナノ粒子
2.3.1 リポプレックス(脂質ナノ粒子)
2.3.2 ポリプレックス(ポリマーナノ粒子)

3節 脂質ナノ粒子を用いた核酸送達技術の開発
1. 核酸送達担体としての脂質ナノ粒子
1.1. 脂質ナノ粒子の調製
1.2. 脂質ナノ粒子を構成する様々な脂質
1.2.1. カチオン性脂質
1.2.2. 中性脂質
1.2.3. アニオン性脂質
1.2.4. ポリエチレングリコール修飾脂質
2. 脂質ナノ粒子の課題
2.1. 標的組織への集積
2.2. 細胞内動態の改善
2.3. キャリア安全性の確保
3. 脂質ナノ粒子を用いた核酸デリバリーへの取り組み
3.1. ポリカチオンリポソームを用いたsiRNA送達
3.2. 新規ポリカチオン脂質を用いたsiRNA送達
3.3. siRNA内封脂質ナノ粒子によるsiRNAデリバリー

4節 リポソームによる核酸送達システムの開発とその課題解決
1.核酸送達に求められるDDS技術
1.1 医薬品開発のパラダイムシフト
1.2 核酸医薬と遺伝子治療
1.3 DDS技術の高機能化
2.核酸の細胞内動態制御
2.1 細胞取込み戦略
2.2 エンドソーム脱出戦略
2.3 核内送達戦略
2.4 ミトコンドリア送達戦略
3. 核酸の体内動態制御
3.1 pH感受性カチオン性脂質による核酸の肝臓への送達
3.1.1 肝臓内動態制御と酸乖離定数
3.1.2 リパーゼ感受性と細胞選択性
3.2 固形がん組織への核酸送達
3.3 腫瘍血管内皮細胞への核酸送達

5節 核酸医薬DDS設計への多糖(β−グルカン)の活用
1 シゾフィラン(SPG)/核酸複合体
2. アンチセンスDNA(AS-DNA)のデリバリーへの応用
3. CpG-DNAのデリバリーへの応用
4. ペプチドデリバリーへの応用

6節 新しいDNA一分子修飾法による核酸医薬DDSの開発
1.アルキルイミダゾリウム末端修飾ポリエチレングリコール(R-Im-PEG)1)
1.1 R-Im-PEGの合成
1.2 R-Im-PEGとpDNAとのMIC形成
1.3 Bu-Im-PEG/pDNA MICの粒子径
1.4 Bu-Im-PEG/pDNA MICのマウス皮下注射による遺伝子発現
2.アミドペンチルイミダゾリウム末端修飾ポリエチレングリコール(APe-Im-PEG)3)
2.1 APe-Im-PEGの合成
2.2 APe-Im-PEGとpDNAとのMIC形成
2.3 APe-Im-PEG/pDNA MIC中のpDNAのコンフォメーション
2.4 APe-Im-PEG/pDNA MIC形成における水素結合の寄与
2.5 APe-Im-PEG/pDNA MICの安定性
2.6 APe-Im-PEG/pDNA MICの粒子径とゼータ電位
2.7 APe-Im-PEG/pDNA MICのマウス脛骨筋注射による遺伝子発現

7節 非カチオン性リポソームの核酸DDSへの応用
1. 核酸送達のための各種DDS
1.1 カチオン性リポソーム
1.2 脂質ナノ粒子(LNP)
1.3 その他の核酸送達用DDS
2. 非カチオン性リポソームを用いた核酸送達用DDS
2.1 非カチオン性リポソームへの核酸内封技術
2.2 カルシウムとエタノールによる核酸内封法
3. 非カチオン性リポソームのDDSとしての課題
3.1 生体内でも作動する標的化能
3.2 細胞内で効率的に核酸を放出する機能
3.3. 生体内で作動するステルス化能

8節 siRNAにおけるDDS技術
1.RNAi現象の医薬への応用
2.siRNAのデリバリーシステムの開発
3.siRNAのデザイン
4.デリバリー基材
4.1 有機ナノキャリア
4.1.1 脂質
4.1.2 高分子ナノキャリア
4.2 無機ナノキャリア
4.3 高アスペクト比キャリア
4.3.1 剛直合成高分子
4.3.2 繊維状タンパク質
4.3.3 ナノアレイ基板
6.機能性付加

9節 非ウイルスベクターによる遺伝子導入技術の開発
1.製剤学的安定性
1.2. 体内挙動
2.非ウイルスベクターの安全性
2.1 細胞毒性
2.2 免疫反応
2.3 赤血球の凝集
2.4 宿主ゲノムへの組み込み
2.5 生殖細胞への遺伝子導入
3.非ウイルスベクターの開発戦略
3.1. 製剤学的安定性の改善
3.2. 体内挙動の制御
3.3 遺伝子発現期間の制御
3.4 安全性の確保
4.非ウイルスベクターの評価系
4.1 製剤特性の評価
4.2 遺伝子発現の評価
4.3 体内・組織内分布の評価
4.4 細胞内分布の評価
4.5 安全性の評価

10節 細胞治療へのDDS技術の応用
1. 細胞治療の動向
1.1 国内外における細胞治療の臨床応用
1.2 疾患治療を目的とした細胞治療に用いられる細胞
1.2.1 組織特異的細胞
1.2.2 幹細胞、前駆細胞
2. DDS技術を利用した細胞製剤
2.1 化合物の利用
2.1.1 アドヘサミン、アドヘサミン誘導体
2.1.2 その他の化合物
2.2 細胞集合体(人工組織)
2.2.1 細胞シート
2.2.2 細胞スフェロイド
2.2.3 細胞ファイバー
2.3 細胞封入カプセル
2.3.1 細胞封入カプセルに用いられる素材
2.3.2 細胞封入カプセルの応用例
2.4 細胞表面修飾による細胞の機能化
2.4.1 共有結合
2.4.2 静電的相互作用
2.4.3 疎水的相互作用
2.5 遺伝子導入による細胞の機能化
2.5.1 遺伝子導入T細胞療法
2.5.2 自殺遺伝子の利用
2.5.3 その他の遺伝子導入細胞製剤

11節 ナノDDS技術の再生医療への応用
1. ナノDDSの役割
2. mRNAの生体内投与
3.mRNA内包ナノ粒子
3.1 エンドソーム脱出
3.2 蓄積毒性の回避
3.3 mRNAからの持続的タンパク発現
4.再生医療への応用


◇第5章 がんをターゲットとしたDDS技術の開発と製剤応用 ◇

1節 腫瘍を標的とした抗体提示リポソームの開発と製剤化
1.がん治療におけるリポソーム製剤
2.抗体提示リポソームによるがん標的型DDS
2.1 標的分子
2.2 断片化抗体
2.3 リポソームへの抗体結合法
2.4 イムノリポソームにおける抗体の設計
3.多機能性イムノリポソーム
3.1 二重リガンド標的イムノリポソーム
3.2 刺激応答性イムノリポソーム
3.2.1 pH応答性イムノリポソーム
3.2.2 酵素応答性イムノリポソーム
3.2.3 温度応答性イムノリポソーム

2節 エクソソームを用いた癌進行阻害技術の開発
1. 細胞外小胞の中のエクソソーム
2.エクソソームのがん進行における役割
3. 免疫担当細胞放出エクソソームの機能
3.1 CD4+ T細胞放出エクソソーム
3.2 CD8+ T細胞とNK細胞放出エクソソーム
3.3 B細胞やマクロファージとエクソソーム
3.4 樹状細胞(DC)放出エクソソーム
4. CD8+ T細胞放出エクソソームの表面分子と膜構造
5. CD8+ T細胞エクソソームのがん浸潤・転移阻害剤として期待と問題点
5-1 CD8+ T細胞エクソソーム創薬の構想
5-2 CD8+ T細胞エクソソーム創薬の難しさ

3節 がん免疫療法用の抗原デリバリーシステム開発
1.ポリマーを基盤とした免疫誘導システム
2.脂質を基盤とした免疫誘導システム
3.多糖を基盤とした免疫誘導システム
4.免疫抑制解除を目指したアプローチ

4節 がん微小環境をターゲットとしたDDS技術開発
1.がん微小環境に着目した治療法と薬物送達
2.がん微小環境を利用したDDS
2.1 腫瘍低pH環境を利用した薬物放出型DDS
2.2 腫瘍内低pH環境に応答する電荷反転型DDS
2.3 がん細胞のプロテアーゼに応答する細胞内薬物放出型DDS
3.腫瘍内透過促進型DDS
3.1 腫瘍内透過におけるDDSのサイズ・構造の影響
3.2 細胞―ECM間隙経路に着目した腫瘍内透過促進型DDS

5節 抗腫瘍擬似血管に対する抗体とDDSへの応用
1.脳腫瘍の治療法とその問題
2.腫瘍血管を標的とした免疫療法の開発
3.生物学的DDS技術としてのファージディスプレイ法と抗体の創製
4.ファージディスプレイ法を用いたTEC特異抗体の創製
5.TVMの発見とその役割
6.TVMの組織学的特徴
7.脳腫瘍におけるTVMを標的とした特異抗体の創出

6節 がんをターゲットとしたバイオ医薬品の開発動向
1.抗体医薬開発の現状
2.抗体−抗がん剤複合体
3.細胞内高侵入性抗体の探索技術
4.細胞内高侵入性抗体を用いたADCの有用性

7節 高分子と脂質の構造をもつデンドロン脂質ベクターの開発と活性評価
1.デンドロン脂質の設計
2.血清耐性を持つデンドロン脂質ベクターの設計
3.標的特異的なデンドロン脂質ベクターの設計
4.デンドロン脂質ベクターの高活性化:デンドロン世代数・アルキル鎖構造の影響
5.デンドロン脂質ベクターの医療への応用

8節 DDS技術を応用した免疫細胞療法の開発
1.T細胞養子免疫療法
2.CARの構造
3.CAR-T細胞療法の開発状況
3.1 血液系がんを対象とした臨床試験
3.2 固形がんを対象とした臨床試験
4.腫瘍新生血管を標的としたCAR-T細胞療法


◇第6章 病変部位・臓器をターゲットとしたDDSの具体的応用事例◇

1節 脳梗塞におけるDDS
1.脳梗塞の治療の現状
2.脳梗塞の病態生理と治療
3.脳梗塞への薬物ターゲティング、DDSの意義
4.脳梗塞の治療に向けた診断を目指したDDS
5.脳梗塞治療を目指したDDS

2節 骨をターゲットとしたDDS
1.骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートの経肺吸収性の評価及び粘膜障害性の軽減
2.新規親水性パッチ製剤を用いたビスホスホネートの経皮吸収改善
3.ヒアルロン酸マイクロニードルを利用したビスホスホネートの経皮デリバリー
4.タンパク性医薬品の骨ターゲティングシステムの合理的分子設計

3節 網膜色素変性症
1.網膜色素変性症について
2.治療の現状
3.後眼部ドラッグデリバリーシステム
4.経強膜DDS
5.光硬化性樹脂を用いたウノプロストン徐放デバイス
6.今後の展望

4節 バイオ医薬における血液脳関門の透過と非侵襲技術
1.中枢疾患治療薬開発の問題点
2.脳毛細血管内皮細胞へのターゲティング
3.血液脳関門透過促進法
3.1 受容体介在性トランスサイトーシス
3.2 トランスポーター
3.3 細胞間隙開口法
3.4 細胞膜透過ペプチド
3.5 その他のBBB透過促進法
4.Nose-to-Brain送達法
5.鼻腔?脳実質間の移行メカニズム
6.キャリアを用いたNose-to-Brain送達促進技術

5節 ミクログリア細胞を応用した血液脳関門へのDDS技術
1.脳疾患の治療の現状と難しさ
2.ミクログリア研究の新展開
2.1.ミクログリアとマクロファージは性質が異なる
2.2.血管内に注入したミクログリアは脳内に侵入することができる8)
3.ミクログリア細胞株を用いた脳のバイオターゲッティング
4.薬物やタンパク質の脳特異的導入への応用
5.脳の特定部分をターゲティングするには
6.脳内に侵入したミクログリアの動態の非侵襲的観察
7.脳に侵入した外来性ミクログリアの脳実質細胞への影響
8.脳のバイオターゲティングのヒト疾患への応用と問題点
9.脳移行性ペプチドによる試み
10.骨髄の造血系前駆細胞中の脳侵入活性を持った細胞について

6節 リポソーム製剤の骨髄へのDDS応用
1.骨髄の役割
2.骨髄による生体微粒子の取り込み
2.1 毛細血管の構造と物質交換
2.2 骨髄マクロファージ
2.3 骨髄マクロファージによる生体微粒子の取り込み
3.骨髄での人工微粒子の取り込み経路
3.1 内皮細胞間経路(Intercellular pathway)
3.2 内皮細胞内経路(Intracellular pathway)
3.3 マクロファージ内経路(Macrophage-mediated pathway)
4. 骨髄を標的とするリポソーム
4.1 マクロファージを標的とするアニオン性リポソーム
4.2 コハク酸修飾骨髄指向性リポソーム
4.2.1 コハク酸修飾リポソーム
4.2.2 コハク酸修飾リポソームの体内動態
4.2.3. ポリエチレングリコール(PEG)修飾による骨髄指向性の増強
5. 骨髄標的化DDSとその応用
5.1 エリスロポエチン内封骨髄指向性リポソーム (Liposome-EPO) による腎性貧血治療
5.1.1 腎性貧血と赤血球造血刺激因子製剤 (ESA製剤)
5.1.2 Liposome-EPOの調製と生物活性
5.1.3 Liposome-EPOの薬理効果
5.1.4 Liposome-EPOの可能性
5.2 今後の展望


◇第7章 高分子材料のDDS用素材としての具体的作成事例と活用事例◇
1節 DDS用高分子の最新開発状況
1.既存ポリマーの発掘
1.1 反応性ポリエステル:ポリデプシペプチドとポリカーボネート誘導体
1.2 ポリリン酸
1.3 ポリオキサゾリン
1.4 重縮合,重付加による分解性PEG類似体
2.超分子ポリマー
3.クリック反応

2節 生体親和性の高い高分子の精密合成技術
1.MPCのRAFT型ラジカル重合
2.RAFT型ラジカル重合による両親媒性ジブロック共重合体(PMPC96-PBMAm)の合成
3.両親媒性ジブロック共重合体(PMPC96-PBMAm)の水中での会合挙動

3節 高分子の環状化を応用したミセルの物性改善
1.両親媒性環状高分子の合成法
1.1 EE法による両親媒性環状高分子の合成
1.2 REP法による両親媒性環状高分子の合成
2.環状構造と高分子ミセルの性質との関係
2.1 環状構造と高分子ミセルの性質の基礎研究
2.2 環状構造が分子集合体の形態に及ぼす効果
3.両親媒性線状高分子の環状化による高分子ミセルの安定化
3.1 古細菌の環状膜脂質に学ぶ
3.2 両親媒性高分子の環状化によるミセルの耐熱・耐塩化

4節 PLGA粒子を用いたDDS技術の開発
1.PLGA粒子を用いた最近のDDS研究
2.薬物含有PLGA粒子の調製法
3.ラニビズマブバイオシミラー含有PLGAマイクロ粒子の調製
4.シンバスタチン含有PLGAナノ・マイクロ粒子の調製と、骨再生効果に関する研究


◇第8章  剤型・コンビネーション製品へのDDSの応用◇


1節 経皮吸収製剤における最新のDDS技術
1.経皮デリバリーとは
2.DDS技術による経皮吸収促進法
2.1 物理的経皮吸収促進法
2.1.1 エレクトロポレーションとイオントフォレシス
2.1.2 超音波法
2.1.3 マイクロニードル
2.2 化学的経皮吸収促進法
2.2.1 経皮吸収促進ペプチド
2.2.2 リポソーム
2.2.3 Solid-in-Oil(S/O)製剤

2節 コンビネーション製品へのDDSの応用
1.コンビネーション製品の定義
2.コンビネーション製品の薬事申請
3.DDSコンビネーション製品
3.1 気化器吸入
3.2 経皮吸収剤、ゲルパッチ
3.3 カテーテル
3.4 再生医療等製品
3.5 外部刺激とDDS
4.コンビネーション製品の品質規格と試験方法
4.1 品質規格の設定
4.2 コンビネーション製品のガイドライン 

3節 DDS技術を用いた経鼻噴霧製剤の開発とその有効性評価
1.バイオ医薬品における経鼻投与の有用性と課題
2.鼻腔の特徴
2.1 構造と形態
2.2 機能
2.3 種差
3.用途に応じた鼻腔内のターゲット部位と応用例
3.1 粘膜吸収
3.2 粘膜免疫
3.3 Nose-to-Brain送達
4.経鼻噴霧製剤の有効性評価
5.経鼻噴霧製剤の開発
5.1 経鼻噴霧製剤(コンビネーションプロダクト)の製造・品質管理規則
5.2 Human Factor/Usability

4節 バイオ薬物の経口製剤化に貢献するDDS技術
1.吸収促進剤
2.分解酵素阻害剤
3.粘膜付着性素材
4.プロドラッグ化
5.受容体介在性トランスサイトーシス(リガンド修飾)
6.放出制御システム
7.細胞膜透過ペプチド

5節 皮膚角層細胞間脂質の構造からみた経皮吸収経路開発の今後
1.薬物の皮膚透過経路と角層細胞間脂質の構造
2.製剤成分の適用による角層細胞間脂質の構造変化
3.経皮吸収経路の見直しと可能性


◇第9章  DDSの具体的評価法とイメージング技術の具体的活用法◇


1節 in vivo イメージング法によるDDS評価
1.CT
2.MRI
3.超音波エコー
4.PET
5.SPECT
6.光イメージング

2節 PETイメージングを活用したドラッグデリバリーシステムの評価
1.創薬における薬物動態研究とDDS
2.PETを用いた薬物動態研究
3.PETイメージングによるトランスポーターの機能評価
4.経鼻吸収評価
5.核酸医薬の動態特性評価

3節 PETによる薬物の体内動態評価とDDSへの活用
1.PET
1.1 PETの撮像原理
1.2 ポジトロン放出核種と標識プローブ
2.PETによる薬物動態評価
2.1 概論
2.2 直接的薬物動態評価
2.3 間接的薬物動態評価
3.DDSキャリアのイメージング
3.1 概論
3.2 アルブミンキャリアのイメージング
3.3 リポソームキャリアのイメージング
3.4 ナノ粒子キャリアのイメージング

4節 MRIを用いたDDSイメージング技術
1.MRIの特徴
2.MRIを用いたDDSイメージング
2.1 陽性造影剤を用いたDDSイメージングとその応用
2.2 陰性造影剤を用いたDDSイメージングとその応用
2.3 常磁性CEST(Chemical Exchange Saturation Transfer)プローブを用いたDDSイメージング

5節 エクソソームの解析技術および解析装置の開発
1.エクソソーム研究における技術的課題
1.1 エクソソームの分析
1.2 エクソソームの測定手法
1.3 エクソソーム表面マーカーの測定
2.マイクロキャピラリーチップ免疫電気泳動によるエクソソーム分析
2.1 装置構成と測定原理
2.2 オンチップ免疫粒子電気泳動法
2.3 エクソソームの測定事例

6節 血液脳関門の薬物透過性の評価法
1.BBB発見の歴史
1.1 BBBの構成
1.2 BBB以外からの脳実質への浸透性の制御
1.3 BBBの生理機能と病理
2.低分子薬剤の脳内への吸収と分布
2.1 薬剤の物理化学的特性とBBB透過性
2.2 細胞を用いたIn vitroの評価系
2.3 実験動物を用いたIn vivo評価系
3.高分子薬剤のBBB透過性評価
3.1 受容体受容体介在型トランスサイト―シスによる生体高分子のBBB通過
3.2 高分子薬剤等のBBB透過性の評価

7節 抗体薬物複合体におけるDDSの評価
1.ビフィズス菌の特徴および医療技術への応用
1.1 ビフィズス菌の特徴およびがん組織への薬物送達への利用
1.2 遺伝子組換えビフィズス菌の作成と応用
2.組換えビフィズス菌による固形がんへのDDSの評価と応用
2.1 ADCをビフィズス菌に発現させるためのストラテジー
2.2 一本鎖抗体毒素複合体を発現分泌するビフィズス菌の抗腫瘍効果
2.3 イムノトキシン療法における組換えビフィズス菌を用いたDDSの利点


 

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