in silico 創薬 書籍
 
No.1926
ペプチド医薬品のスクリーニング・安定化・製剤化技術
疾患・病態検査・診断法の開発

◎ コンピュータの処理能力の速さを活かしつつ、計算コスト増大の課題をいかに克服するか?

   In silico創薬を成功に導く計算科学やスパコン、データベース構築の重要技術が満載!

in silico創薬における

スクリーニング高速化高精度化技術

発 刊:2018年1月31日  体 裁:A4判 500頁  定 価:80,000円(税抜)


【超高速化する創薬のスピードに遅れを取らないために!】

 @in silicoを用いた、生体分子の相互作用の網羅的な解析法
   ―異なるデータベースに蓄積されている膨大なデータを いかに網羅的に解析し、有効な標的選定につなげるか?

 Aスパコン活用時における「計算速度」と「予測精度」の両立
   ―二率背反の関係にあるこの両者のバランスを追究した、 様々な手法の開発とその組み合わせの事例!

 Bin silico解析に基づいた薬剤の毒性評価
   ―創薬初期段階で毒性や薬物動態等のリスクをいかに予測し 化合物選定に活かすか?

■ 執筆者(敬称略)

(国研)医薬基盤・健康・栄養研究所 村上洋一 自然科学研究機構 奥村久士
(国研)医薬基盤・健康・栄養研究所 水口賢司 (株)モルシス 岡田晃季
アステラス製薬(株) 藤秀義 (株)モルシス 東田欣也
千葉工業大学 坂本泰一 (株)モルシス 狩野敦
日本大学 山岸賢司 慶應義塾大学 池田和由
キッセイ薬品工業(株) 小沢知永 パトコア(株) 有賀文昭
静岡県立大学 石川吉伸 パトコア(株) 玉木健太
東京大学 船津公人 インフォコム(株) 山辺英史
名古屋大学 廣明秀一 (株)ワールドフュージョン 緑川淳
名古屋大学 蟹江慧 東京大学 藤田直也
静岡県立大学 伊藤圭祐 東京大学 中井謙太
名古屋大学 加藤竜司 ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ(株) 山本博之
帝人ファーマ(株) 上村みどり 東北大学 城田松之
豊橋技術科学大学 栗田典之 昭和大学 島田和典
国立感染症研究所 佐藤裕徳 昭和大学 角田卓也
京都大学 徳久淳師 千葉大学医学部附属病院 松下一之
京都大学 岩田浩明 中央大学 田口善弘
京都大学 金田亮 中央大学 岩舘満雄
京都大学 奥野恭史 北里大学 梅山秀明
東京大学 畑宏明 横浜市立大学 木村鮎子
東京工業大学 北尾彰朗 (国研)医薬基盤・健康・栄養研究所 鎌田春彦
理化学研究所 杉田有治 順天堂大学 柳田光昭
立命館大学 笠原浩太 順天堂大学 関川巌
神戸大学大学院 田中成典 九州大学 木藤有紀
科研製薬(株) 河合健太郎 九州大学 松本雅記
大正製薬(株) 山野邊進 九州大学 中山敬一
塩野義製薬(株) 服部一成 国立がん研究センター研究所 近藤格
帝人ファーマ(株) 嶋田朋嘉 東京大学 尾山大明
東京工科大学 村上勝彦 東京大学 秦裕子
国立がん研究センター研究所 浜本隆二 千葉大学 日和佐隆樹
理化学研究所 種石慶 創価大学 木下フローラ聖子
理化学研究所 浜中雅俊 日本医療研究開発機構 善光龍哉
星薬科大学 福澤薫 東北大学 宮本明
明治薬科大学 植沢芳広 東北大学 畠山望
国立環境研究所 曽根秀子 立命館大学 児玉耕太
国際医療福祉大学 栗原正明 北海道大学 前仲勝実
富士フイルム(株) 藤田正晴 先端医療振興財団 馬彪
理化学研究所 佐藤朋広 先端医療振興財団 田宮憲一
九州大学 山西芳裕 先端医療振興財団 井阪悠太
伊藤忠テクノソリューションズ(株) 茂木邦雄    

■ 目  次

第1章 in silicoによる生体分子の相互作用解析ととスクリーニングの実施

第2章 スーパーコンピュータ・人工知能による創薬・育薬の高速化と最適化

第3章 in silico解析に基づいた薬剤の毒性評価

第4章 in silico創薬におけるソフトウェア活用の具体例

第5章 in silico創薬におけるシステム・データベース構築とビッグデータ活用の実際

第6章 システムバイオロジーによる疾患研究およびバイオマーカー探索

第7章 オープンイノベーションによるin silico技術開発の取り組みと今後の活用


◇第1章 in silicoによる生体分子の相互作用解析とスクリーニングの実施  ◇
1節 In silicoを用いたタンパク質間相互作用(PPI)の網羅的解析と創薬応用
1. PPI創薬とin silicoでの網羅的解析の必要性
2. データ駆動型アプローチと創薬
2.1. PPIネットワークの網羅的解析による生物システムの理解
2.2. PPIネットワークトポロジーと生命機能との関係
2.3. 創薬に向けた応用例
3. PPIのデータ補完と評価
3.1. PPI予測
3.2.PPI部位予測
3.3. 創薬に向けた応用例

2節 In-silicoを用いたタンパク質―リガンドの相互作用解析と分子設計
1.主なタンパク質−リガンド間相互作用
1.1 水素結合相互作用
1.2 疎水性相互作用・脱水和効果
1.3 π-π相互作用
1.4 カチオン-π相互作用
1.5 ハロゲン結合
2.タンパク質―リガンド間相互作用の描画ソフトウェア
2.1 タンパク質―リガンド間相互作用の3次元表示
2.2 タンパク質―リガンド間相互作用の2次元描画

3節 In-silicoを用いたタンパク質―アプタマーの相互作用解析と分子設計
1.アプタマー
1.1 アプタマーとは
1.2 アプタマーの応用
1.3 アプタマーとタンパク質の相互作用
2. In silico計算
2.1 フラグメント分子軌道(FMO)計算
2.2 分子動力学 (MD)法
3. IgGアプタマーのin silico解析例
3.1 IgGアプタマーの立体構造
3.2 IgGアプタマーのin silico解析
3.2.1 フラグメント分子軌道(FMO)計算を用いたタンパク質―アプタマーの相互作用解析
(1) タンパク質−アプタマー間の連続したスタッキング相互作用
(2) ヒトIgGに特異的な配列であるGln342とアプタマーとの相互作用
(3) 塩基対相互作用-Base triple-
(4) 塩基対相互作用-Base triple-
3.2.2 分子動力学(MD)法を用いたRNAアプタマーの立体構造解析
4. アプタマーの化学修飾と分子設計

4節 フラグメント分子軌道(FMO)法による相互作用解析と創薬応用
1.本研究の背景
1.1 タンパク質/タンパク質相互作用(PPI)
1.2 ブロモドメイン阻害剤の探索研究
1.3 フラグメントベースドドラッグデザイン(FBDD)について
1.4 フラグメント分子軌道(FMO)法について
2.ブロモドメインとペプチドリガンドのFMO計算
2.1 ペプチドリガンドに関する知見
2.2 アセチル化リジンペプチド(?Ac-Lys)のFMO計算
3.フラグメント最適化プロセスの分析
3.1 リガンド2に関するFMO計算
3.2 リガンド4のFMO計算結果
3.3 リガンド6のFMO計算
3.4 IC50とIFIEの相関
3.5 電荷のIFIEsに対する寄与
3.6 フラグメントヒット化合物からリード化合物へのIFIEの変化
3.7 リガンド6のPIEDA解析
4. 他の母核に対するFMO計算とCH/π相互作用や水との相互作用に関する考察
4.1 他の母核に関するFMO計算
4.2 CH/π相互作用に関する考察
4.3 ペプチドリガンドの結合サイトに存在する水に関する考察

5節 インシリコを活用した化合物の安定分子構造生成と結合親和性の予測
1. 立体配座生成で利用するプログラムとシェルスクリプトの使い方
1.1 Balloon
1.2 Balloonの使い方
1.2.1 複数の化学構造の立体配座を一括に生成するシェルスクリプト
1.2.2 シェルスクリプトcheck3d.shのフローと内容
1.2.3 check3d.shのエイリアスの作成
1.2.4 check3d.shの使い方
2. 安定立体配座生成で利用するプログラムとシェルスクリプトの使い方
2.1 Open Babel
2.2 Open Babelの使い方
2.2.1 MOPAC
2.2.2 MOPACの使い方
2.3 シェルスクリプトconfs.shのフローと内容
2.4 confs.shの使い方
2.5 confs.shを実行する時の注意点
3. ヴァーチャルスクリーニングで利用するプログラムとシェルスクリプトの使い方
3.1 AutoDock Vina
3.2 AutoDock Vinaの使い方
3.3 リガンドとレセプターファイルの作成
3.4 設定ファイルの作成
3.5 AutoDock Vinaの実行
3.6 ドッキングポーズの視認
3.6.1ヴァーチャルスクリーニングで有用なシェルスクリプト
3.6.2 シェルスクリプトvina.shのフローと内容
3.6.3 vina.shの使い方
4. 結合親和性の予測で利用するプログラム
4.1 AMBER/AmberTools
4.2 AmberToolsの使い方
4.3 小分子化合物のエネルギー極小化
4.4 タンパク質のエネルギー極小化
4.5 結合自由エネルギーの計算

6節 活性を考慮した化学空間およびタンパク質空間の可視化と構造探索
1.手法
・多入力CPNN
・Counter-propagation neural networks
2. 記述子の削減
3. 化学構造探索

7節 NMRによるin-silicoスクリーニング計算結果の検証
1. 溶液NMR法の基礎
1.1 NMRの原理
1.2 NMRスペクトルが与える情報
1.3 タンパク質のNMR解析に固有の問題〜主鎖シグナルの帰属
1.4 タンパク質のNMR解析に固有の問題〜相互作用解析に必要なタンパク質試料
1.5 溶液NMR法を特徴づけるもう一つの重要な特徴〜化学交換
2. NMRによるタンパク質・リガンド相互作用検出法の実際
2.1 タンパク質・リガンド相互作用検出におけるNMR法の長所
2.2 NMRによるタンパク質・リガンド相互作用観測実験の限界と注意点
3. リガンドのNMRシグナルに着目した手法 "リガンドベースNMR法"の実際
3.1 実験の準備
3.2 STD法(飽和移動差分法:saturation transfer difference)
3.3 WaterLOGSY法
3.4 DOSYまたはアフィニティーNMR法
4. タンパク質側のシグナルに着目した手法 "タンパク質ベースNMR法"
4.1 NMR滴定実験 (NMR titration experiment)または化学シフト摂動実験(chemical shift perturbation experiment)
4.2 磁化交差飽和実験(cross saturation experiment)
5. タンパク質・リガンド相互作用研究におけるNMRの更に進んだ活用法〜タンパク質・リガンド相互作用の結合モードやファーマコフォアの決定
5.1 DIRECTION)
5.2 INPHARMA

8節 インシリコ技術を活用したペプチドのスクリーニング
1.ペプチドインフォマティクスへの準備
1.1 アミノ酸インデックス
1.2 ペプチドの数値化
2 胆汁酸結合ペプチドの探索
2.1 背景・目的
2.2 実験概要
2.3 結果と考察
3 ECMタンパク質接着ペプチド探索
3.1 背景・目的
3.2 実験概要
3.3 結果と考察
4 ペプチドトランスポーター解析
4.1 背景・目的
4.2 実験概要
4.3 結果と考察

9節 X線結晶構造解析とFMO計算の併用による創薬スクリーニング
1.ビタミンD受容体と各種リガンドの複合体に対するX線結晶構造解析
2.ビタミンD受容体とリガンドの複合体に対するFMO計算
2.1 FMO計算の対象及び計算条件
2.2 VDRとリガンド間の相互作用エネルギー
2.3 VDRとリガンド間の特異的相互作用
3.VDRに有効に働く新規活性誘導体のデザイン

10節 In silico分子間相互作用解析基盤の開発とウイルス研究への活用
1.ウイルス感染症と分子間相互作用
1.1 新興・再興ウイルス感染症とRNAウイルス
1.2 RNAウイルスと変異
1.3 分子間相互作用の変化と新興・再興感染症の発生
2.課題
3.In silico解析基盤の構築と活用
3.1 分子モデリング
3.1.1 ホモロジーモデリングと易変異性RNAウイルス研究
3.1.2 分子モデリング環境
3.2 タンパク質と低分子化合物の分子間相互作用
3.3 分子動力学(MD)シミュレーション
3.4 多様性解析
4. In silico解析を軸とする分野横断的研究基盤の構築と活用
4.1 ウイルス研究との連携と創薬標的同定
4.2 病原体サーベイランス組織との連携とリスク管理
4.3 有機合成化学・ウイルス研究との連携と創薬シーズ創出


◇第2章 スーパーコンピュータ・人工知能による創薬・育薬の高速化と最適化 ◇
1節 スーパーコンピュータによる創薬プロセスの高速化と精度向上
1.タンパク質変異体解析
1.1 タンパク質構造の準備
1.2 ドッキングシミュレーションによる結合ポーズの推定
1.3 結合自由エネルギー計算
2.生体超分子変異解析
2.1 実験データを用いた粗視化構造モデリング
2.1.1 XFELテンプレートマッチング法
2.1.2 回折像類似性判定法
2.1.3スーパーコンピュータ「京」を用いた大規模分類
2.2 粗視化シミュレーション・粗視化ポテンシャル整備
2.2.1 粗視化粒度
2.2.2 様々な粗視化モデル、エネルギー関数
1)Elastic network model
2)古典的なCα Go model
3)AICG model
4)DNA model

2節 スーパーコンピュータへの分子動力計算の最適化
1.レプリカ交換分子動力学(REMD)
1.1 REMDの概要
1.2 REMDの計算法
1.3 REMDの特徴と設定
1.4 REMDのバリエーション
1.5 ソフトウェア
1.6 REMDの位置付け
2. 並列カスケード選択分子動力学(PaCS-MD)
2.1 PaCS-MDの概要と計算法
2.2 PaCS-MDの応用例
2.3 非標的並列カスケード選択分子動力学(nt-PaCS-MD)
2.4 ソフトウェア
2.5 今後の展開
3. 重み付きアンサンブル法(WE)
3.1 WEの概要
3.2 WEの実行手順
3.2.1 オーダーパラメータの決定と分割
3.2.2 MD軌道の生成
3.2.3 軌道の複製と統合
3.3 WEで得られる定常状態
3.4 ソフトウェア
3.5 WEの応用例
3.6 今後の展開
3.6.1 セルの設定
3.6.2 軌道の統合
4. マルコフ状態モデル(MSM)
4.1 MSMの構築
4.1.1 構造を低次元の空間にマッピング
4.1.2 構造のクラスタリング
4.1.3 遷移行列の推定
4.2 定常状態
4.3 ソフトウェア
4.4 MSMの応用例
4.5 今後の展開

3節 スーパーコンピュータによるタンパク質の分子動力学シミュレーションと創薬応用
1.MDシミュレーションの並列化
1.1 ハイブリッド並列化
1.2 MDシミュレーションの並列化
1.3 レプリカを用いた並列化
2.細胞内分子混雑のシミュレーション
2.1 分子混雑と細胞環境
2.2 MG細胞質の全原子モデル
2.3 MG細胞質の全原子MDシミュレーション
3.創薬応用のシミュレーション
3.1 薬剤候補化合物との結合構造の予測
3.2 結合定数の予測

4節 分子動力学シミュレーションが創薬にどのように役立つのか
1.生体高分子系の分子動力学計算
2.分子動力学法の分類
3.力学系の粒度
3.1 力学系の粒度
3.2 サンプリング方法
4.分子動力学法の創薬応用
4.1 タンパク質の動的特性を考慮した低分子化合物との複合体構造の予測
4.2 結合自由エネルギーの計算
4.2.1 endpoint法(MM-PBSAとMM-GBSA)
4.2.2 熱力学積分法
4.2.3 自由エネルギー摂動法
4.3 自由エネルギー地形の解析
4.3.1 レプリカ交換法
4.3.2 マルチカノニカル法
5.分子動力学法の基礎的な課題(力場、静電相互作用、周期的境界条件、水)

5節 スーパーコンピュータによるウイルス変異のメカニズム解析
1.電子状態計算に基づく分子間相互作用の解析
2.インフルエンザウイルスへの応用
2.1 ヘマグルチニンと糖鎖レセプターの相互作用
2.2 ヘマグルチニンと抗体との相互作用
2.3 ノイラミニダーゼと薬剤との相互作用
3.モルビリウイルスへの応用

6節 製薬企業からみた、創薬へのスーパーコンピューターの応用のポイント
1. 創薬における課題とスパコン創薬への期待
1.1 創薬における課題
1.2 スパコン創薬への期待
2. スパコン創薬のための産学協働コンソーシアムの設立
3. スパコン創薬コンソーシアムKBDDにおける製薬企業の役割
3.1 製薬企業の役割
3.2 製薬企業協議会の活動
4. 製薬企業の立場からのスパコンへの期待
4.1 KBDDへの参画動機
4.2 機械学習法の活用フェーズ
4.3 MD計算による結合自由エネルギー予測技術の活用フェーズ
4.4 CGBVSおよびMP-CAFEE技術に対する期待
4.5 ポスト「京」への期待
5. 製薬企業によるスパコンの活用例

7節 人工知能を用いた遺伝子と機能の相互関係の解明
1.データセットと解析方法
1.1 遺伝子データと機能情報
1.2 非負値行列因子分解 (NMF)
2.各クラスターの意味づけ
2.1 要素の検討
2.1.1 基底1
2.1.2 基底2
2.1.3 基底3
2.1.4 基底4
2.2 基底数の検討
2.2.1 NMFの指標
2.2.2 基底数による指標の変化
2.2.2 取得できたクラスター
2.3 NMFのマルチオミックスデータへの応用可能性と今後の展望

8節 人工知能を用いた統合的ながん医療システムの開発と創薬研究への応用
1. 人工知能技術とがん研究
2. 医学研究における人工知能技術の重要性
3. CRESTプロジェクトの概要
4. メディカルAI技術開発の現状
5. 人工知能を用いたがんの分子標的治療薬開発

9節 ディープラーニングを用いた創薬ビッグデータの解析技術
1.バーチャルスクリーニングの概要
2.学習対象となるデータベース
3.化合物の表現
3.1 分子記述子
3.2 ケミカル・フィンガープリント
3.3 ネットワーク・フィンガープリント
4.ディープラーニングの構成
4.1 マルチタスク学習
4.2 ドロップアウト
4.3 畳み込みニューラルネットワーク
4.4 再帰型ニューラルネットワーク
5.学習の検証方法

10節 ディープラーニングを用いた化合物―タンパク質の相互作用予測
1.創薬とディープラーニング
2.深層ネットワークの入出力
3.化合物―タンパク質の相互作用データ
3.1 負例データの発生
3.2 データのバイアス問題
4. 学習
4.1 CPU型かGPGPU型か
4.2 ディープラーニングのモデル
4.3 プレトレーニング
4.4 ハイパーパラメータ
4.5 オプティマイザーの選択

11節 スーパーコンピュータを用いたFMO研究の実際
1.フラグメント分子軌道法
2.FMO計算の準備
2.1 分子モデリング  
2.2 フラグメントへの分割
2.3 計算方法の選択
2.4 相互作用エネルギーと結合性予測
2.5 QMレベルの構造最適化
3.FMO法によるタンパク質‐リガンド間の相互作用解析
3.1 単一構造の計算結果の解析
3.2 複数のリガンドに対する計算結果の解析
4.FMO創薬コンソーシアムによる大規模データ解析


◇第3章 in silico解析に基づいた薬剤の毒性評価◇

1節 in silico による医薬品毒性予測と創薬プロセスの効率化
1.創薬過程における毒性評価の重要性
2.計算毒性学
2.1 計算毒性学とは
2.2 計算毒性学の進展
2.3 計算毒性学に関連する領域
3.化学構造情報から毒性を予測する
3.1 QSAR解析
3.2 定量的構造毒性相関予測モデルの予測精度
3.2.1 CADASTER Environmental Toxicity Challenge  
3.2.2 NIH/NCATS Tox 21 Data Challenge 2014
3.2.3 ディープラーニング
4. 大規模副作用データベースを利用した解析
4.1 医薬品副作用発現傾向のデータ駆動型解析
4.2 有害事象自発報告データベースJADERとその活用
4.3 Volcanoプロットによる副作用発現傾向の解析
4.4.副作用予測に向けて

2節 in silico安全性評価での計算毒性評価の活用法
1.In Silicoモデリング方法の概要
1.1 革新的 QSARモデリングの必要性
1.2 毒性経路の予測とシミュレーション解析のためのシステムトキシコロジー
1.3 ベンチマークモデリング(用量(濃度)と反応(指標)関係の解析)
1.4 外挿解析の高度化(in vitro からin vivo)と不確定係数モデル
1.5 PB-PK モデリングの精緻化ファーマコキネティクスモデルとファーマコダイナミクスモデル
1.6 ヒューマントキソーム:ヒト曝露量の推計と代謝物からの毒性経路の予測
2.活用法の実際
2.1 安全性・リスク評価におけるシステムトキシコロジーを活用した統合解析

3節 In silico計算毒性評価のためのQSAR手法の活用法
1.QSAR法とは
2.QSARによる危険ドラッグの活性予測
3.危険ドラッグの包括規制
4.合成カンナビノイドの包括規制
5.変異原性のインシリコ予測
6.構造類似性のみに基づいた変異原性予測法

4節 In silicoを用いた皮膚感作性の評価
1. 皮膚感作性発症の機序と試験法
1.1 皮膚感作性発症の機序
1.2 in vivo 皮膚感作性試験法 − LLNA試験
2. 皮膚構造とタンパク結合
2.1 皮膚のpH
2.2 被験物質とタンパクとの結合
3. 被験物質とタンパクとの反応機構
4. in silico皮膚感作性予測式
4.1 マイケル付加反応
4.1.1 マイケル付加反応-1
4.1.2 マイケル付加反応-2
4.1.3 マイケル付加反応-3
4.2 シッフ塩基形成反応
4.3芳香族求核置換反応(SNAr)
4.4 二分子的求核置換反応(SN2反応)

5節 ポリファーマコロジー的アプローチに基づく機械学習を用いた薬剤副作用予測
1.オフターゲット相互作用と薬剤副作用
1.1 オフターゲット相互作用に起因する薬剤副作用
2.ポリファーマコロジーに基づく創薬とin silicoによる予測手法
2.1 ポリファーマコロジーの概要
2.2 in silicoの手法を用いたポリファーマコロジーの予測
3.ポリファーマコロジーに基づく機械学習を用いた薬剤副作用予測
3.1 ポリファーマコロジーに基づく機械学習を用いた薬剤副作用予測の概要
3.2 既知標的タンパク質情報と機械学習を組み合わせた副作用予測
3.3 in silicoの手法を用いて予測したポリファーマコロジーに基づく副作用予測
4.今後の課題

6節 in-silicoを用いた薬効・副作用の予測
1.ポリファーマコロジー
1.1 医薬品候補化合物・タンパク質間相互作用
1.2 予測手法の枠組み
2. 薬効の予測
2.1 遺伝子発現プロファイルによる手法
2.2 機械学習による化合物・疾患ネットワークの予測
2.3 標的タンパク質プロファイルによる適応可能疾患の予測
3.副作用の予測
3.1 化学構造情報に基づく予測モデル
3.2 標的分子情報に基づく予測モデル
3.3 化学構造情報と標的分子情報の融合

7節 Derek NexusおよびSarah Nexusによる統合的毒性予測ソフトの活用
1.ルールベース(知識ベース)に基づく毒性予測ソフトウェアDerek
1.1 毒性予測の方法・プロセス
1.2 毒性予測結果の表示
1.3 知識ベース (Knowledge Base)
2.統計ベースに基づく毒性予測ソフトウェアSarah
2.1 毒性予測の方法・プロセス
2.2 毒性予測結果の表示
2.3 Sarahにおける毒性予測条件設定
2.4 Outside domain
3.DerekおよびSarahを併用利用した毒性予測(変異原性)のケーススタディ
3.1 ケーススタディ@:1-[2-(2,4-difluorophenyl)-2,3-epoxypropyl]-1H-1,2,4-triazole
3.2 ケーススタディA:2-bromodibenzothiophene


◇第4章 in silico創薬におけるソフトウェア活用の具体例◇

1節 高速計算プログラムGEMBによる分子動力学シミュレーションの実際
1. GEMBで採用している分子動力学手法
1.1 GEMBで用いている各種統計アンサンブルの生成法
1.2 生体分子の力場
2. 拡張アンサンブル法
2.1 マルチカノニカルアンサンブル法とマルチバーリック・マルチサーマル法
2.2 レプリカ交換法とレプリカ置換法
3. GEMBプログラムの応用
3.1 シニョリンの折りたたみシミュレーション
3.2 アミロイド線維の揺らぎ
3.3 超音波によるアミロイド線維の破壊シミュレーション
3.4 TRPA1に対する薬剤のシミュレーション

2節 「MOE」を用いた創薬研究の効率化
1. MOEの特長 
1.1 MOEのアプリケーション統合化
1.2 アプリケーション開発環境
1.3 創薬プラットフォームとしての展開
2. MOEを利用した創薬研究の効率化の事例
2.1 SBDDにおけるデータの収集と管理
2.2 標的タンパク質の構造予測
2.3 活性部位における相互作用解析
2.3.1 PLIF解析
2.3.2 ファーマコフォア・モデル
2.3.3 3D-RISM法による溶媒の解析
2.4 ドッキング・シミュレーション
2.5 新規リガンドの設計

3節 「Cresset」を用いた分子設計と創薬効率化
1.インシリコにおけるSAR合理的解釈
2.スキャフォールドホッピング

4節 創薬データベースへのアクセスと検索を簡便化する「Plexus」の活用事例
1.データベース
1.1 In silico創薬のアプローチ
1.2 データベースの役割
2.Plexus Suite
2.1 Plexus Connect
2.2 Plexus Design
2.3 Plexus Analysis
2.4 ChemAxon Synergy / Plexus Assay
3.活用事例
3.1 社内化合物データベース
3.2 参照用化合物データベース
3.3 外部との情報共有
3.4 データの可視化
3.5 Biomoleculesの管理
3.6 社内知見の活用
3.7 過去データの活用

5節 CASE Ultraを用いた構造活性相関による毒性予測
1. 構造活性相関(SAR)
2. CASE Ultraの概要
2.1 CASE Ultraとは
2.2 CASE Ultraシステム
2.3 CASE Ultraの予測モデル
2.4 CASE Ultraの変異原性予測モデル
2.4.1. 統計ベース型予測(GT1_A7B / GT1_AT_ECOLI)
2.4.2. 知識ベース型予測(GT_EXPERT)
3. CASE Ultraの予測と解釈
3.1 CASE Ultraの予測実施
3.2 CASE Ultraの予測結果
3.3 CASE Ultraの特性
4. CASE Ultraを利用したICH M7対応
4.1 Konsolidator
4.2 Alert Environment Similarity
5 予測精度
6. 予測モデルのカスタマイズ

6節 CT-linkによるターゲットプロファイリングと副作用予測
1. ターゲットプロファイリング
1.1 データソース
1.2 構造記述子
1.2.1 Pharmacophoric Fragment (PHRAG)
1.2.2 Feature-Pair Distributions (FPDs)
1.2.3 Shannon entropy descriptors (SHEDs)
1.3 ターゲットプロファイリング手法
1.3.1 Similarity(SIM)
1.3.2 SEA(Similarity Ensemble Approach)
1.3.3 Simplest Active Subgraph(SAS)
1.3.4 Structure Activity Relationship(SAR)
1.3.5 Cross Pharmacology Index (XPI)
1.3.6 Multiple Machine Learning Methods(MLM)
2.副作用予測
2.1 副作用予測のためのデータソース
2.1.1 Drug-Targets
2.2 Drug- Safety
2.3 Target- Pathway
2.4 Target?Safety
2.6 副作用予測方法
3.解析事例


◇第5章 in silico創薬におけるシステム・データベース構築とビッグデータ活用の実際 ◇

1節 ゲノミクスデータベースの構築の現状と創薬応用
1.汎用ゲノミクスデータベース
2.個別化医療とバイオマーカー
3.がん研究における有用データベース(基礎研究編)
4.がん研究における有用データベース(臨床開発編)

2節 メタボロームデータベースの構築の現状と創薬応用
1.代謝物質データベース
1.1 パスウェイデータベース
1.1.1 KEGG
1.1.2 Reactome
1.1.3 MetaCyc
1.1.4 その他のパスウェイデータベース
1.2 化合物データベース
1.2.1 HMDB
1.2.2 PubChem
1.2.3 ChEBI
1.2.4 その他の化合物データベース
2.マススペクトルデータベース
2.1 METLIN
2.2 Golm Metabolome Database
2.2 MassBank
2.3 その他のマススペクトルデータベース
3.メタボロームデータリポジトリ
3.1 リポジトリの種類
3.1.1 Metabolights
3.1.2 Metabolomics Workbench
3.2 リポジトリへのデータの登録
4.メタボロームデータの可視化のためのデータベースの利用
4.1 代謝マップへのデータのマッピング
4.1.1 Cytoscape
4.1.2 VANTED
4.2 多変量解析によるデータの可視化
4.2.1 MetaboAnalyst
4.2.2 MSEAの解析例 : 糖尿病モデルマウスの肝臓のメタボロームデータの解析

3節 ゲノム変異からのタンパク質構造変異検索システムの構築
1. ゲノム配列変化からタンパク質立体構造とその中の残基変化を検索する流れ
1.1 ゲノム配列変化のデータベース
1.2 ゲノム配列変化の記述
1.3 検索の流れ
1.4 PDBのアミノ酸配列と立体構造
2. ゲノム塩基配列変化とタンパク質アミノ酸配列変化の対応付け
2.1ゲノム配列
2.2 mRNA領域とCDS
2.3 アミノ酸配列変化への翻訳
2.4 ゲノム配列変化からアミノ酸配列変化の同定
3. タンパク質のアミノ酸配列変化からPDBの立体構造検索
3.1 PDBファイル
3.2 UniProtデータベース
3.3 PDBアミノ酸配列の配列変化の同定
3.4 PDBエントリのSEQRESおよびATOMレコードの対応
4. BioUnitと生物学的な複合体
4.1 BioUnitとは
4.2 PDBエントリとBioUnitの種類
4.3 BioUnitと相互作用面の残基
5. ゲノム配列変化からタンパク質立体構造の網羅的検索

4節 腸内細菌叢大規模データバンクの創薬応用
1.腸内細菌叢とがん
2.腸内細菌叢ビックデータベースプロジェクト―昭和大学Uバンク
3.腸内細菌叢の最新情報
4.腸内細菌叢データの解析
5.腸内細菌の創薬応用

5節 遺伝子関連検査と医療ビッグデータ構築の現状と今後
1.遺伝子関連検査
1.1 遺伝子関連検査の3分類
1.1.1 MSI検査(体細胞遺伝子検査・分子標的のコンパニオン診断)
1.1.2 BRCA1/2遺伝子検査(分子標的薬のコンパニオン診断)
1.1.3 遺伝子パネル検査(遺伝子一括検査)
1.2 遺伝子関連検査の精度保証
1.2.1 遺伝子パネル検査は「臨床検査」である
1.2.2 検体検査からみた遺伝子関連検査の精度保障
1.2.3 必要な人材育成と体制整備
2.医療ビッグデータ構築
2.1 医療ビッグデータから何がわかるか
2.2 医療ビッグデータの課題
2.3 先進医療実用化の促進
2.4 ゲノム医療を目指す施設において求められる短期の課題・整備(案)
3.法律・倫理
3.1 Secondary findings(二次的所見)の取り扱い
4.社会基盤(インフラ)としてのクリニカルバイオバンク
4.1 クリニカルバイオバンクの役割。
4.2 ナショナルセンターおよびクリニカルバイオバンク研究会など関連学会やとの連携
4.3 医療における国際標準化とクリニカルバイオバンク。
5.将来展望
5.1 医療ビッグデータの統合データベース事業
5.2 臨床ゲノム情報登録システムについて


◇第6章 システムバイオロジーによる疾患研究およびバイオマーカー探索◇

1節 FAMS を用いたタンパク質機能予測に基づくDrugDiscovery
1 パイプライン概要
1.1 疾患原因遺伝子推定ユニット
1.2 FAMS
1.3 ChooseLD
2 AI 創薬実行例
2.1 自己免疫疾患共通異常プロモーターメチル化遺伝子の特定
2.2 食道扁平上皮癌におけるSNP 依存的なDNA メチル化遺伝子の同定
2.3 心的外傷後ストレス障害由来の心臓病原因遺伝子の特定
2.4 筋萎縮性側索硬化症原因遺伝子の推定
3 関連研究
3.1 B 型肝炎治療薬の推定
3.2 疾患原因遺伝子推定

2節 プロテオミクスによる疾病研究とバイオマーカー探索
1.疾病研究に用いられるプロテオーム解析技術の原理と手法
1.1 血液のプロテオーム解析
1.2 翻訳後修飾タンパク質のプロテオーム解析 
1.3 定量プロテオーム解析
1.3.1 標識法
1.3.2 非標識法
1.4 プロテオミクスデータの解析
2 プロテオミクスによる疾病解析の具体的事例
2.1 プロテオーム解析による卵巣明細胞癌バイオマーカーの探索
2.2 卵巣明細胞癌の悪性度に関わるリン酸化タンパク質の探索23)
3 疾病プロテオーム解析手法の技術開発
3.1 試料調製方法の開発
3.2 DIA法の開発

3節 プロテオーム解析による疾患マーカーの開発
1.疾患マーカーの開発におけるプロテオーム解析の意義
1.1 プロテオーム解析の現状
1.2 疾患マーカーの開発に向けた解析対象
2.各疾患における疾患マーカーの具体例
2.1 潰瘍性大腸炎の疾患マーカー探索
2.2 全身性エリトマトーデスの疾患マーカー探索
2.3 乾癬の疾患マーカー探索
2.4 骨粗鬆症の疾患マーカー探索

4節 プロテオーム解析によるリウマチ性疾患の研究動向
1.関節リウマチの病態と診断マーカー
2.プロテオーム解析
2.1解析対象患者群の設定
2.2解析試料
2.3大規模解析の手法
2.3.1二次元ゲル電気泳動
2.3.2液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析
2.3.3プロテインアレイ
3.関節リウマチのプロテオーム解析研究
3.1関節リウマチ患者群と健常群・対象疾患群との比較解析
3.2生物学的製剤治療前後のプロテオーム比較解析
3.3翻訳後修飾解析
3.3.1シトルリン化
3.3.2リン酸化
3.4自己抗体が認識する抗原の解析
3.5バイオマーカー候補タンパク質の定量評価
4.複数マーカーによるプロファイル解析
5.リウマチ性疾患におけるプロテオーム研究の今後の展開

5節 次世代定量プロテオミクスによるがんの診断・治療法の開発
1.プロテオミクスの原理
1.1 ノンターゲット・プロテオミクス
1.2 ターゲット・プロテオミクス
1.3 大規模ターゲット・プロテオミクス
2.がん研究におけるプロテオミクスの応用
2.1 がんプロテオミクス
2.2 がんにおける普遍的な特性:代謝リモデリング
3.精密定量プロテオミクスのがん研究への応用
3.1 iMPAQTを用いた定量代謝マップの構築
3.2 がんモデル細胞の確立
3.3 iMPAQTを用いたがん代謝解析

6節 希少がんのプロテオーム解析
1.希少がんを研究するということ
2.希少ながんはなぜ希少なのか
3.プロテオーム解析
4.希少がんの研究の実際:肉腫のプロテオーム解析
5.患者由来がんモデルの開発
6.今後の展望

7節 リン酸化プロテオミクスに基づくシグナルネットワーク解析による疾患制御技術の開発
1.シグナル分子の翻訳後修飾に関する定量プロテオミクス
2.時系列リン酸化情報伝達ダイナミクスに基づくシグナル制御解析
3.リン酸化プロテオームデータと遺伝子発現データの統合によるシグナル制御解析
4.ショットガンプロテオミクスによる大規模リン酸化プロテオーム解析
5.大規模リン酸化プロテオームデータに基づくネットワーク解析

8節 動脈硬化症の血清抗体マーカーの開発
1.プロテオーム解析の一端としての抗体解析
2.何故、抗体マーカー?
3.動脈硬化の自己抗体マーカー
4.一次スクリーニングの方法:SEREX
5.一次スクリーニングの方法:プロテインアレイ
6.二次スクリーニングのための抗原調製
7.抗体マーカーの二次選別方法:ELISA法とAlphaLISA法
8.ペプチド抗原選別のためのエピトープ検索
9.動脈硬化抗体マーカーの同定
10.自己抗体レベルが上昇する原因
11.抗体マーカーは発症予測マーカー
12.マーカーの相関解析
13.自己抗体は発症原因となる場合もある

9節 糖鎖インフォマティクスによる糖鎖機能の解明
1.糖鎖および糖タンパク質の解析技術
1.1 糖鎖構造と糖鎖のクラス分け
1.2 糖鎖解析技術
1.2.1 レクチンアレイ・フロンタルアフィニティクロマトグラフィーなど
1.2.2 糖鎖アレイ
1.2.3 質量分析法
2.糖鎖の機能解明
2.1 GlyTouCan
2.2 糖鎖アレイ・レクチンアレイ解析を用いて糖鎖認識部位解析
2.2.1 MCAWのアルゴリズム
2.2.2 解析結果
2.3 糖鎖の合成パスウェイ
2.3.1 糖鎖合成経路の数式モデル
2.3.2 Glycan Pathway Predictor (GPP) ツール
2.3.3 UniCorn
3.今後の創薬への展望


◇第7章 オープンイノベーションによるin silico技術開発の取り組みと今後の活用◇

1節 AMEDによるin silico創薬の推進・支援戦略の方向性
1.国立研究開発法人 日本医療研究開発機構(AMED)について
1.1 AMEDの役割・業務
1.2 AMEDの体制
2.AMEDによるアカデミア創薬推進・支援戦略と産学官連携
2.1 AMEDによるアカデミア創薬推進について
2.2 オールジャパンでの医薬品創出について
2.3 創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業について
3.AMEDによるin silico創薬の推進・支援戦略
3.1 製薬企業の創薬手法とアカデミア創薬推進上の課題
3.2 アカデミア独自の創薬手法確立のためにin silico創薬が果たす役割

2節 東北大学におけるオープンイノベーションとin silico技術の開発
1.超高速化量子分子動力学法
2.癌抑制タンパク質p53の量子分子動力学シミュレーション
2.1 R249S発癌性変異とH168R-R249S癌抑制変異
2.2 R237H点変異に対するCP-31398の修復効果
2.3 Y220C点変異に対するPhiKan-083の安定化効果
2.4 MDM2とp53の相互作用に対するNutlin-3の阻害効果

3節 北海道大学におけるインシリコ創薬とオープン・イノベーションへの取り組み
1.北海道大学における構造生物学に関する研究について
2.応用研究同士をつなぐ架け橋としてのin silico創薬
2.1 身近になったSBDD
2.2 in silico創薬に関連する北海道大学で実施されてきた最近の大型プロジェクト紹介
2.3 北海道大学内での連携の手段としてのin silico創薬と化合物ライブラリー
3.北海道大学におけるin silico創薬による研究成果事例
3.1 FtsZに対するStructure Based Drug Designに関する研究
3.2 インフルエンザウイルスと亜型間交差反応性抗体の相互作用解析

4節 神戸医療産業都市におけるインシリコ創薬拠点の構築と創薬推進の取り組み
1.「京」が拓く新たな創薬
1.1 2013年度の活動
1.1.1 膨大な化合物空間と多数の創薬標的タンパク質候補との大規模相互作用の高速予測(CGBVS法)
1.1.2 タンパク質と化合物との結合自由エネルギー(結合親和性)の高精度予測(MP-CAFEE法)
1.2 2014年度の活動
1.3 2015年度の活動
1.4 2016年度の活動
2.神戸インシリコ創薬拠点の形成
2.1 創薬現場での実践的利用を実現する計算手法の性能評価と精密化
2.2 ユーザーフレンドリーな創薬計算ソフトウエアの開発
2.3 スパコン創薬計算技術の汎用計算機での利用環境の構築
2.4 計算創薬人材の育成
2.5 製薬企業へのスパコン創薬計算技術の受託計算サービス
3. 今後の展望


 

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