クリーン ルーム 書籍
 
No.1932
動物細胞培養・自動化におけるトラブル発生原因と対策
次世代医薬品工場のGMP適合と設備保全

◎ 急速に増加・増強中の『細胞加工施設』や『遺伝子実験室』  その厳しい法令基準にいかに対応するか?

〜無菌医薬品製造施設、遺伝子実験室、細胞加工室、手術室・医療関連施設など〜

バイオロジカルクリーンルームの

設計・維持管理と作業員教育

発 刊:2018年2月23日  体 裁:A4判 500頁  定 価:80,000円(税抜)


【超高速化する創薬のスピードに遅れを取らないために!】

 @決して減らないクリーンルーム内の人為的ミスをいかに防ぐか
   ―日常での対応法を、数々の人為的ミスの事例を挙げて解説!

 Aクリーンルームへの入退室管理での留意点とは
   ―塵埃を持ち込ませないための作業者へのルールの徹底法とは?

 Bクリーンルーム内の「作業効率性」と「汚染防止機能」を両立させた設計・レイアウトのポイント
   ―作業の効率性を考慮したヒトモノ動線の設定と、汚染・混合を防止するゾーニング計画     
     両者のすり合わせの具体的な留意点

 Cクリーンルームのバリデーション――設計、施工、運用、各段階で求めれる要件とは
   細胞加工施設での“バリデーション・ベリフィケーション”とは
   ―基本的な考え方から、クリーンルームでの具体的な実施事例まで分かる

■ 執筆者(敬称略)

メルク(株) 太田垣寛 日本エアーテック(株) 山本宏
医薬研究開発コンサルテイング 橋本光紀 C&J 新井一彦
元アストラゼネカ(株) 中山昭一 (株)アメニティ・テクノロジー 永安克志
日立アプライアンス(株) 木場裕介 元塩野義製薬(株) 植木章二
東京農工大学 丹生谷博 元日本化薬(株) 吉武一
(株)日本バイオセラピー研究所 鮫島葉月 元塩野義製薬(株) 長岡明正
大阪大学 水谷学 元大日本住友製薬(株) 河田茂雄
大阪大学 小川祐樹 グロファーマフィジクス 上杉恵三
(国研)産業技術総合研究所 廣瀬志弘 (株)ちとせ研究所 堀内貴之
大阪大学 紀ノ岡正博 (株)ちとせ研究所 東田英毅
東京大学 久和茂 金沢医科大学 下平滋隆
三機工業(株) 中澤賢 金沢医科大学 小屋照継
(株)大気社 宮本貴之 金沢医科大学 石垣靖人
ダイダン(株) 山口太朗 大阪大学 江副幸子
GXPコンサルタント/QAアドバイザー 橋爪武司 群馬パース大学 高橋克典
秋山錠剤(株) 阪本光男 宇都宮大学 松田勝
(株)UNIGEN 小川敦嗣 東洋紡(株) 荒川琢
パナソニック ヘルスケア(株) 平井克也 (独)農業生物資源研究所 賀屋秀隆
日揮(株) 小嶋威 (独)農業生物資源研究所 土岐精一
元塩野義製薬(株) 野村章 (株)テクノ菱和 海老根猛
ヒトミライフサイエンス研究所 人見英明 中央大学 新谷英晴
北陸再生医療協議ネットワーク 田中雅教 大同大学 山口一
エクスプロ・アソシエイツ 望月清 旭硝子(株) 藤村真一
布目技術士事務所 布目温 元日立プラント建設(株) 境弘夫
サクラエスアイ(株) 内山公夫 日本エアーテック(株) 真家未妃
サクラエスアイ(株) 金澤義浩 日本エアーテック(株) 後藤浩
サクラエスアイ(株) 橋治 芝浦工業大学 諏訪好英
(株)日立プラントサービス 池松靖人 化粧品微生物コンサルタント 松田潤
(株)フジ環境サービス 高橋朋也 (株)テクノ菱和 鈴木政典
元ニプロファーマ(株) 小田容三 凸版印刷(株) 山田孝志
リオン(株) 近藤郁 クリーンサイエンスジャパン 園田信夫
アズビル(株) 澤田周二 金沢工業大学 小木美恵子
SSCI研究所 芦澤一英    

■ 目  次

第1章 各種バイオロジカルクリーンルームの清浄度基準と関連法規対応

第2章 高レベルバイオロジカルクリーンルームの設計・レイアウト

第3章 バイオロジカルクリーンルームの設計〜運用各段階で求められるバリデーション

第4章 高レベルバイオロジカルクリーンルームにおける設備管理と環境モニタリング

第5章 高レベルバイオロジカルクリーンルームへの入退室管理

第6章 クリーン化環境下での作業に関する標準化・作業員教育およびヒューマンエラー防止

第7章 バイオロジカルクリーンルームの清掃・滅菌と清浄度維持

第8章 クリーンルームおよびクリーン化環境で発生するトラブルの原因と対策


◇第1章 各種バイオロジカルクリーンルームの清浄度基準と関連法規対応  ◇
1節 バイオロジカルクリーンルームの清浄度管理のための日本薬局方の要点
1.環境モニタリング
1.1 無菌医薬品製造区域の環境モニタリング
(1)環境モニタリングの目的
(2)清浄度区域
(3)環境モニタリングの手法について
2.消毒法および除染法
(1)消毒法について
(2)除染法について

2節 医薬品製造施設におけるクリーンルームの清浄度基準と関連法規対応
1.医薬品製造に関する規制:GMPとは
2.医薬品製造施設
3.構造及び施設(Buildings and Facilities)
4.原薬製造環境の管理
(1)空調システム(Heating Ventilation and Air Conditioning,加熱、換気・空調システム )
(2)医薬品を製造する環境の清浄度レベル
(3)空調システムのバリデーション
(4)ゾーニングの区分
(5)防虫対策(Pest Control)
(6)廃棄物、排水、排気体処理
(7)ユーティリティ(蒸気、窒素ガス、圧空、空調等)
(8)封じ込め(Containment)
5.医薬品製造現場での事例

3節 無菌医薬品製造における清浄度基準とその対応ポイント
1.清浄度区分に係る基準の歴史及びその流れについて
1.1 米国連邦規格(FED-STD-209)基準
1.2 ISO 14644-1及びJIS B9920について
1.3 国際的潮流について
2.日本における無菌医薬品製造区域の環境基準
2.1 製造区域
2.2 製造区域の分類
2.2.1グレードA
2.2.2グレードB
2.2.3グレードC,D
2.2.4製造区域ごとの環境管理基準値
3.環境モニタリングに関するガイドライン等
3.1 17局参考情報にみる環境モニタリング
3.1.1適用範囲
3.1.2モニタリング頻度
3.1.3モニタリングポイント
3.1.4モニタリング方法
3.1.5環境管理基準
3.1.6データの評価と基準を超えた場合の処置
3.2微生物測定
3.2.1培養による測定
3.2.2モニタリングの警報基準値及び処置基準値

4節 遺伝子研究施設における清浄度基準とその関連法規対応
1.生物多様性条約とカルタヘナ法
2.規制の対象
3.第一種使用等と第二種使用等
4.研究開発二種省令と産業使用二種省令
5.核酸供与体と供与核酸
6.遺伝子組換え実験の種類
7.実験分類
8.機関実験と大臣確認実験
9.拡散防止措置
10.安全キャビネット

5節 細胞培養加工施設における再生医療等安全性確保法およびGCTPへの対応
1.再生医療等にかかる法律のポイント
2.ふたつの基準―薬機法と安全性確保法
2.1 製造スケールとオーバースペック
2.2 施設という「コスト」
2.3 細胞のバリエーション
2.4 働く人材と教育訓練
3.品質リスクマネジメントとソフトウエアの活用
4.技術の進歩と変化

6節 細胞操作のチェンジオーバーに関するガイドラインの実務解釈
1.細胞操作におけるチェンジオーバーとは
2.細胞操作のチェンジオーバーに関するガイドライン
3.現状の細胞操作におけるチェンジオーバーの運用
4.チェンジオーバーの効率化による製造コストの削減効果
5.閉止系の無菌操作環境(アイソレータ)とチェンジオーバー
6.除染インターフェイスを活用した製造コスト削減可能な製造システムの提案


7節 P3Aレベルに対応した遺伝子改変動物の管理要件とその留意点
1.関連法令及び実施機関の体制整備
1.1 カルタヘナ法と体制整備
1.2 感染症法・家畜伝染病予防法と体制整備
1.3 実験動物及び動物実験に関連する法令と体制整備
(1)機関内規程の策定
(2)動物実験委員会の設置
(3)動物実験計画の承認
(4)動物実験計画の実施結果の把握
(5)教育訓練等の実施
(6)自己点検及び評価
(7)動物実験等に関する情報公開
(8)その他,動物実験等の適正な実施のために必要な措置
2.遺伝子組換え生物等の拡散防止措置
2.1 動物使用実験の拡散防止措置の決め方
2.2 P3Aレベルの拡散防止措置の内容


◇第2章 高レベルバイオロジカルクリーンルームの設計・レイアウト ◇
1節 バイオロジカルクリーンルームにおけるゾーニングと動線計画
1.バイオロジカルクリーンルームのゾーニングと動線
1.1 バイオロジカルクリーンルームの特徴
1.2 ゾーニングと動線計画が重要となる理由
2.動線とゾーニングに必要な更衣システムと建築構造設備
2.1 更衣システム
2.2エアロックとパスルーム
3.建設計画におけるゾーニングと動線計画
3.1基本計画
3.2基本・詳細設計のゾーニング計画
3.3基本・詳細設計の動線計画
3.4動線の設定の注意点
4.動線とゾーニング区分の構築におけるリスクベースド・アプローチ手法の活用
5.産業分野毎のゾーニングと動線計画上のポイント
5.1食品工場
5.2医薬品製造工場
5.3実験動物飼育施設
5.4細胞加工施設
5.5医療施設
5.5.1手術室
5.5.2易感染性患者用病室
6.運用と管理から見るバイオクリーンルーム
6.1無菌医薬品製造施設のエリア運用
6.2SPF動物飼育施設のエリア運用
6.3再生医療 細胞加工施設のエリア運用

2節 クリーンルーム内の作業管理区域を設定・設計する際に考慮する室圧・室間差圧
1.室圧・室間差圧・気流方向の設定方法と注意点
1.1気流方向(室圧・室間差圧)のプロット
1.2室圧・室間差圧の値と制御幅の設定
1.3室圧・室間差圧を設定した際の注意点
1.4室圧の絶対値が大きくなりすぎない、室間差圧が小さくなりすぎないための工夫
2.BCRの種類とその室圧・室間差圧・気流方向の特徴
2.1外部から塵埃・微生物等を持ち込ませたくないBCR
2.2外部へ塵埃・微生物等を持ち出したくないBCR
2.3同じ施設内だが交叉汚染(クロスコンタミネーション)を起こしたくないBCR
3.BCRの室圧・室間差圧の設定の例
3.1無菌製剤充填エリア
3.2感染動物飼育エリア
3.3バイオ医薬品エリア

3節 扉開閉時の粒子の挙動解析とその対策
1.扉開放中に扉を介して移送される粒子
1.1扉開放中の扉開口部の気流の可視化
1.2 一方向気流による浮遊菌の移送抑制効果
1.3 一方向気流による浮遊粒子の移送抑制効果
2.扉自体のスイング動作に伴う気流の変化と移送される粒子
3.人の動きを含めた気流の変化と移送される粒子
4.前室による粒子移送対

4節 危険薬品使用を想定したクリーンルームの設計
1.危険薬品
1.1発火性物質
1.2爆発性物質
1.3引火性物質
1.4酸
1.5混合危険物
2.クリーンルームの設計
2.1構造
2.2設備
2.3ヒューマンミスエラー対策と教育

5節 粉体処理工程を有するクリーンルームの設計
1.固形製剤施設における建築計画
1.1建築計画において考慮すべき項目
(1)汚染・交差汚染・混同の防止
(2)作業性と保守・保全性の確保
(3)安全・衛生管理対策と環境保全
1.2.全体計画のおけるポイント
(1)防護レベル
(2)ダストコントロール
(3)洗浄対応
(4)防虫、防鼠対策
(5)切り替え生産と並行生産
(6)封じ込め対策
(7)各種法規、規則およびガイドラインとの整合性
1.3. 各用途区域の計画におけるポイント
(1)荷受け・出荷区域
(2)保管エリア
(3)製造区域
(4)「微量で過敏反応を示す物質」を取り扱う区域
(5)付属区域
(6)支援区域
2.動線計画
2.1.動線計画のポイント
2.2.人の動線
2.3.物の動線
3.ゾーニングおよび配置計画
3.1 工場および付属施設(倉庫、廃水処理設備など)の配置計画
3.2 各区域のゾーニング計画
3.3 機器の配置計画
4.空調設備
4.1.防護レベル
4.2.適格性評価
4.3.温度
4.4.相対湿度
(1)湿度管理
(2)結露防止対策
(3)加湿
4.5. 室内空気清浄度
4.6. 室圧、差圧
4.7. 換気回数
4.8.日常管理とメンテナンス

6節 バイオ医薬品製造設備のレイアウト設計
1.本稿の目指すゴール
2.計画の基本的視点、上位概念
3.URS検討の視点のイメージ
4.URSに含むべき要件
5.モデルプロセス
6.生産工程に基づく各部屋機能の相関について
7.清浄度区分管理に基づく各部屋機能の相関について
8.各部屋のレイアウトの検討
9.レイアウト検討に基づくクリーンルーム運用の具体的検討
10.今回の検討に用いた汎用ツールのご紹介

7節 細胞加工施設の特徴
1.設備設計(ハードウェア)
1.1ゾーニング
1.2動線管理
1.3差圧管理
1.4気流管理
1.5更衣管理
1.5.1グレードD
1.5.2グレードC
1.5.3グレードB
1.6喚気回数
2.運用管理(ソフトウェア)
2.1モニタリングシステム
2.2工程管理システム
2.3殺菌・消毒

8節 細胞加工施設におけるゾーニングおよび動線計画
1. 細胞加工施設におけるバイオロジカルクリーンルームの位置づけ
1.1汚染源の種類と形態
1.2内因性汚染の防止
1.3外因性汚染の防止
1.4交叉汚染の防止
1.5混同による汚染の防止
1.6汚染防止に関する留意点
2. 細胞加工プロセスにおける汚染防止の堅牢性と無菌操作の確認
2.1汚染防止の堅牢性
2.2「無菌」と「無菌操作」そして「無菌操作を行う環境」
3. 環境区域と清浄度管理基準
3.1環境区域の考え方
3.2清浄度管理基準値の考え方
4. 動線計画
4.1動線計画の役割
4.2動線の概念計画
4.3細胞加工エリアのレイアウト


◇第3章 バイオロジカルクリーンルームの設計〜運用各段階で求められるバリデーション◇

1節 バリデーション・マスタープラン(VMP)の作成と運用
1.適格性評価及びバリデーション
1.1原則
1.2バリデーション計画
1.3文書化
2.適格性評価
2.1設計時適格性評価
2.2据付時適格性評価
2.3運転時適格性確認
2.4稼働性能適格性確認.
2.5確立された(使用中の)施設、システム及び装置の適格性確認
3.プロセスバリデーション
3.1一般
3.2予測的バリデーション
3.3同時的バリデーション
3.4回顧的バリデーション
3.5変更管理
3.6再バリデーション

2節 バイオロジカルクリーンルームの“計画・設計・施工・建設”各段階のバリデーション
1.構造設備に係る設計上のポイント
1.1必要な作業区分と清浄度
1.2断面計画
(1)床下
(2)室内
(3)天井裏
1.3平面計画
(1)前室・準備室
(2)監視室・見学者通路
(3)内装仕様
(4)排水溝・排水口
(5)その他
1.4空調システム
1.4.1換気回数
1.4.2気流方向
2.バリデーションの進め方
2.1製造設備およびユーティリティの適格性評価
2.2設備適格性の確認
2.3設計時適格性評価(Design Qualification : DQ)
2.4設備据付時適格性評価(Installation Qualification : IQ)
2.5運転時適格性評価(Operational Qualification: OQ)
2.6性能適格性評価(Performance Qualification: PQ)
2.7バリデーション・メンテナンス・プログラム
2.8バリデーション報告書
3.防虫管理
3.1リスクに基づいて管理基準を策定する
3.2昆虫類の把握
3.3建築・設備の構造の不備による昆虫の侵入

3節 クリーンルームの運用段階に求められるバリデーション
1.再バリデーション
1.1バリデーション基準の規定
1.2PICS:製品ライフサイクルにおける再バリデーション
1.3バリデーション実施項目
1.4定期的な再バリデーション
1.4.1除菌・除塵フィルターのケース
1.4.2HEPAフィルターのケース
1.4.3ベントフィルターのケース
1.4.4無菌製造法のプロセスシミュレーション
2.変更管理とバリデーション
2.1変更管理手順
2.2変更時の再バリデーション実施の必要性
2.3変更時の再バリデーションが必要な例
3.キャリブレーション
4.製品年次照査とバリデーション
4.1クリールームに関連する空調設備の日常・定期点検及び適格性評価

4節 無菌医薬品製造施設における設計〜運用各段階での留意事項
1.設計上の要点
2.施設運用段階の留意事項
2.1空調システム
2.1.1空気
2.2HEPAフィルターの完全性
2.3気流設計
2.3.1空調方式設計
(1)一方向流(Unidirectional airflow)の設計ポイント
(2)非一方向流(non-unidirectional airflow)方式クリーンルーム
2.3.2流速
2.3.3室間差圧
(1)室間差圧設計のポイント
(2)測定器具及び設備
(3)測定手順
3.環境モニタリング
3.1モニタリング対象物
3.2環境モニタリング手順書作成
3.3モニタリングの対象物及び箇所
3.4モニタリングの頻度
3.5モニタリングの方法:試料採取方法及び検出方法
3.6モニタリングの警報基準値及び処置基準値
3.7日常管理のポイント
3.8環境モニタリング判定基準
4.製造設備及びユーティリティの適格性評価
5.製造設備及びユーティリティの維持管理
6.防虫管理
7.変更管理

5節 細胞加工施設におけるバリデーションの留意事項
1.バリデーションとは
2.再生医療等製品におけるバリデーションとベリフィケーション
2.1再生医療等製品の特性
2.2再生医療等製品の無菌性保証に係るバリデーションについて
3.今後への期待

6節 クリーンルーム構築におけるコンピュータ化システムバリデーション
1.バリデーションとは
2.バリデーションの対象
3.コンピュータ化システムの信頼性確保
4.ERES対応
4.1厚労省ERES指針
1)真正性の確保
2)見読性の確保
3)保存性の確保
4.2電子記録の取扱い要領
5. CSV対応
5.1CSVの基本形
5.2CSV要素の概要
5.3DQとトレーサビリティマトリクス
5.4バリデート状態の維持
6.ユーザー要求仕様(URS)
7.規制要件
8.データインテグリティ要件


◇第4章 高レベルバイオロジカルクリーンルームにおける設備管理と環境モニタリング◇

1節 純水製造設備
1.製薬用水の安全視点
2.原水から流入するリスク
3.前処理装置内から発生するリスク
4精製水製造装置の選択
4.1イオン交換樹脂塔
4.2RO膜
4.3EDI(電気再生式脱イオン器)
5.WFI製造用としての蒸留器
5.1分離器として蒸留器
5.2代表的な蒸留器の機種
6.膜法による無菌化技術とその問題点
6.1無菌化ろ過としてのRO膜
6.2無菌ろ過としてのUF膜
6.3UF膜が優れる理由

2節 感染性廃棄物滅菌設備
1.感染性微生物廃棄物の滅菌
2.高圧蒸気滅菌機(AC)
3.バイオクリーンルーム(BCR)用の高圧蒸気滅菌機(AC)の仕様
4.バイオセーフティ(BS)用高圧蒸気滅菌機(AC)の仕様
4.1缶体及び配管の材料/構造:
4.2缶体パネル/缶体フランジ
4.3扉締付機構及び扉パッキン
4.4扉インターロック
4.5配管及び缶体ソケット
4.6バルブ類
4.7チャンバ安全弁
4.8排気フィルタ
4.9チャンバ・ドレイン
4.10工程プログラム
4.11停電対策
4.12チャンバ復圧フィルタ(HEPA又は疎水性除菌フィルタ)
4.13チャンバ用温度センサー
4.14漏れ試験
5.バイオセーフティ(BS)用高圧蒸気滅菌機(AC)の仕様例

3節 無菌医薬品及び再生医療等製品の製造環境における微生物管理と微生物迅速試験法の活用
1.無菌医薬品及び再生医療等製品の微生物管理
1.1微生物管理の意義と目的
1.2無菌医薬品の微生物管理
1.3再生医療等製品の微生物管理
2.微生物迅速試験法(Rapid Microbiological Method)
2.1培養法(従来法)の課題と微生物迅速試験法のメリット
2.2培養法と微生物迅速試験法の定義
2.3培養法と微生物迅速試験法の比較
2.4第17改正日本薬局方参考情報「微生物迅速試験法」について
2.4.1バリデーション
2.4.2応用分野と考慮すべき点
2.5微生物迅速試験法の手法
3.微生物迅速試験法の活用(無菌医薬品の製造環境)
3.1無菌医薬品の微生物管理とリスク
3.2環境モニタリングの活用事例
3.3無菌試験の検証事例
3.3.1栄養ドリンク剤の無菌試験
3.3.2バイオロジカルインジケーター(BI)の無菌試験
3.4無菌試験の活用への課題
4.微生物迅速試験法の活用(再生医療等製品の製造環境)
4.1再生医療等製品の微生物管理とリスク
4.2環境モニタリングにおける活用
4.3無菌操作等区域の汚染リスクと環境維持操作における活用
4.4安全キャビネットにおける環境維持操作(清浄化・消毒方法)における検証事例
4.5再生医療等製品の無菌試験の活用について

4節 バイオロジカルクリーンルームにおける防虫対策
1.防虫対策GMP関連法規及びガイドライン
1.1薬事法と防虫管理
1.2GMP/QMS調査
1.3ISPE防虫防鼠管理の手引き
2.防虫対策の目的
3.管理組織と専門業者(PCO)の位置付け
4.防虫対策フローとPDCA
5.調査群
5.1イニシャルインスペクション
5.2モニタリング調査
6.BCRにおける代表種
6.1チャタテムシ類
6.2トビムシ類
6.3チョウバエ
6.4クロバネキノコバエ
7.防虫対策の実際
7.1環境的防除
7.2構造・設備的防除
7.3機械的防除
7.4化学的防除
7.5意識的防除
8.現状の問題点と対策の将来像

5節 クリーンルーム内環境微生物の測定・評価と管理
1. バイオロジカルクリーンルーム内の環境モニタリング
1.1製造環境のモニタリング関連情報の現状
1.2環境微生物モニタリングの目的
1.3環境モニタリングプログラムの作成
1.3.1モニタリング対象
1.3.2モニタリング頻度
1.3.3サンプリング条件とサンプリングポイント
1.3.4サンプリング方法
1.3.5環境管理基準値
1.3.6逸脱処理手順
1.4環境微生物測定法
1.4.1環境浮遊菌数測定法
1.4.2表面付着菌数測定法
2.環境微生物の生菌数試験法
2.1培養法による生菌数試験法
2.2微生物迅速試験法の適用
2.2.1バリデーション
2.2.2適用分野と考慮すべき点
2.2.3環境微生物モニタリング法での留意点
3.環境微生物の性状検査
4.環境微生物試験法のバリデーション

6節 クリーンルーム内の浮遊粒子の測定
1.GMP、薬局方の要求の概要
2.クリーンルームの環境雰囲気中粒子測定
2.1気中パーティクルカウンタ( Airborne Particle Counter : APC)の原理・構成
2.2気相中粒子の挙動
a) ブラウン運動
b) 重力沈降
2.3浮遊粒子のサンプリング
a) 等速吸引
b) サンプリング管開口の向き
c) サンプリング管の長さと内径
d) サンプリング管の材質
2.4粒径0.1?m以下の粒子のサンプリング

7節 実時間モニタリングによる微生物管理と汚染対策
1.今回紹介する迅速試験法機器について
1.1測定原理
1.2特徴と用途
2.検討時に行う事
3.運用例
3.1無菌医薬品充填部分の環境モニタリング
3.2製薬用水の水質管理
3.3更衣エリアの環境確認
4 許容値の考え方
4.1 判断する時間(サンプル量)単位の考え方
4.2 判断基準値の決め方

8節 高レベルバイオロジカルクリーンルームの設備管理と作業員教育
1.序論
1.1医療用途
1.2食品用途
1.3バイオハザード用途
1.4クリーンルームとクリーンブースについて
1.5CRの清浄度クラスについて
1.6クリーン環境の維持
1.7エアフィルターについて
2.高レベルバイオロジカルクリーンルーム
2.1高レベルのバイオクリーンルームにおける無菌製剤の品質保証 
2.2高レベルのバイオクリーンルームにおける無菌環境の維持と管理
2.2.1高レベルのバイオクリーンルームにおける無菌環境管理
2.2.2高レベルのバイオクリーンルームにおける無菌環境における人の作業
3.作業工程としての無菌化工程
3.1原料の微生物管理
3.2ろ過滅菌
3.3高圧蒸気滅菌と乾熱滅菌
4.高レベルのバイオクリーンルームにおける無菌的操作法
5.設備管理:高レベルバイオクリーンルームの建物および重要施設について
5.1無菌操作用アイソレータの適用
5.2無菌操作用アイソレータ技術についての説明
5.3無菌医薬品の製造で用いられる水
5.3.1注射用精製水供給設備
5.3.2注射用水製造設備
5.4無菌医薬品製造における空調設備の概要
6.作業員教育
6.1教育訓練
6.2汚染防止のための作業員の基本動作
6.3高レベルバイロジカルクリーンルームにおける作業員の運用管理
6.3.1無菌操作作業
6.3.2無菌室の入退室手順


◇第5章 高レベルバイオロジカルクリーンルームへの入退室管理 ◇

1節 更衣などに対する発塵防止と作業者教育のポイント
1.クリーンルームにおける塵埃対策
1.1クリーンルームの発塵源
1.2クリーンルームの発塵対策4原則
2.セルプロセッシングファシリティにおける更衣
3.作業者教育のポイント
3.1作業者教育の基本的内容
3.2更衣に関する教育内容

2節 SOPを遵守した入退室のあり方と作業員への徹底
1.手順書(SOP)に基づく教育訓練の必要性
2.無菌室入退室手順書
2.1入退室管理
2.2手洗い  
2.3更衣手順
2.4ゴム手袋装着手順
3.無菌作業要件
4.職員の健康管理
5.その他、無菌性に影響を及ぼす諸要因

3節 無菌医薬品製造における作業員の入退室管理で留意すべき点
1.人からの微生物汚染原因
2.作業員の基本原則とGMP
2.1遵守事項
2.2教育訓練
2.2.1無菌操作法に係る作業に関する手順書の作成
2.2.2教育訓練計画
2.2.3教育内容
2.2.4無菌医薬品の製造に関わるもの以外への教育
2.2.5教育訓練の効果の評価
2.2.6プロセスシミュレーション
2.2.7新規作業者
2.2.8無菌操作区域への入室制限
3.製造プロセスにおいて注意すべき汚染原因
3.1製品の無菌性保証と製造管理
4.危機管理、使用機器の管理方法等
4.1無菌室内での作業者の行動制限
4.2更衣室管理
4.3設備運用管理
4.3.1空調設備
4.3.2製造用水設備
4.3.3滅菌設備
4.3.4高度無菌管理設備

4節 清浄空間における入退室管理への要求事項・管理手法の違い
1.クリーンルームの汚染原因
1.1クリーンルームの管理項目
1.2クリーンルームの汚染原因
2.クリーンルームの汚染調査 
2.1粒子の拡散(クリーンルーム内気流と粒子の追従)
2.2クリーンルーム汚染調査手順 
2.3床汚染の可視化
2.4各物品の汚染
2.5管理面から見たクリーンルームの建材及び構造
3.クリーンルームへの入室
3.1作業員からの汚染
3.2クリーンルーム用衣服の効果
3.3クリーンルーム用衣服着用時及びクリーンルームへの入室時の注意点
3.4手洗いの効果
4.クリーンルームの清掃
4.1クリーンルームの清掃方法及び清掃道具
4.2拭き掃除の三要素
4.3清掃手順
4.4清掃頻度


◇第6章 クリーン化環境下での作業に関する標準化・作業員教育およびヒューマンエラー防止◇

1節 バイオロジカルクリーンルーム内で発生するヒューマンエラーの事例と対策
1.バイオロジカルクリーンルーム(BCR)内で発生したヒューマンエラー(HE)の事例
2.HE防止のための日常的対応

2節 クリーンルーム内におけるSOP作成と教育指導法
1.バイオロジカルクリーンルームの設備・設計の留意点1)
2.SOPと従業員教育
3.クリーンルームの基本原則
4.施設・設備機器SOPの作成

3節 無菌医薬品製造に関するクリーンルーム内作業での具体的留意点とコンタミ防止
1.コンタミネーションについて
2.コンタミネーションの発生由来
2.1微生物汚染
2.1.1クリーンルーム、クリーンブース
2.1.2容器?栓
2.1.3薬液の無菌濾過
2.1.4充填機
2.1.5凍結乾燥庫
2.1.6製薬用水
2.2エンドトキシン汚染
2.2.1注射用水
2.2.2容器の洗浄、滅菌
2.2.3原料中のエンドトキシン管理
2.3不溶性異物?不溶性微粒子汚染
2.3.1クリーンルーム、クリーンブース
2.3.2薬液の濾過
2.3.3容器?栓の洗浄、滅菌
2.3.4充填部品の洗浄、滅菌
2.3. クリーンルーム内作業職員の教育訓練
2.3.6ピュアスチーム
3.コンタミネーション発生防止のための留意事項
3.1微生物?不溶性異物?不溶性微粒子汚染発生防止
3.1.1職員の教育訓練
3.1.2薬液の無菌濾過
3.1.3充填機用クリーンブ―ス
3.1.4薬液充填機
3.1.5薬液充填済みアンプル?バイアルを凍結乾燥庫への搬出入
3.1.6環境モニタリング
3.1.7凍結乾燥庫
3.1.8クリーンルームの清掃?消毒
3.1.9消毒剤の選定と管理
3.2エンドトキシン汚染防止

4節 無菌医薬品製造で発生した廃棄物・残留物の取り扱いと作業員教育
1.注射剤の分類
2.無菌医薬品製造法工程
3.無菌医薬品製造で発生する可能性のある廃棄物
3.1服装具の廃棄
3.2原料の管理不備による使用不可(不適品発生)による廃棄例
3.3製造時の資材(アンプル、バイアル容器等)に関連する異常発生防止に対する留意事項
3.3.1アンプル・バイアルの破損・異常発生防止に対する留意
3.5廃棄物収納容器に対する留意点
3.6廃水及び廃棄物の処理に対する留意点
4.無菌医薬品製造で発生する可能性のある残留物
4.1注射用水の製造設備の保守・点検
4.2エンドトキシンの残留物
4.3キャリーオーバー残留物の防止
4.3.1製造工程内由来の汚染残留物
4.3.2製造工程外由来の汚染残留物
4.3.3洗浄バリデーションの実施
5.高薬理活性の注射剤製造に対する留意事項
6.廃棄物の処理方法
7.廃棄物に関する教育訓練
7.1廃棄物に対する教育訓練のポイント
7.2廃棄物処理作業について
7.3保管作業について
8.残留物に関する教育訓練
8.1キャリーオーバー防止に対する教育訓練のポイント
8.1.1製品の品質に影響を及ぼす残留物の対応
8.2洗浄作業に対する教育訓練について
8.3注射用水の貯蔵時の微生物汚染防止について
8.4製薬用水(注射用水)の日常管理のポイント
8.5製薬用水(注射用水)設備に携わる従業員の教育訓練のポイント

5節 コンタミ防止に留意した医薬品試験室での作業留意点及び職員教育
1.適正な医薬品試験検査室管理
2.コンタミ防止上の留意点
2.1 環境管理
2.2 試験管理
3. 職員教育

6節 GMPに対応したセルバンクの作製
1.セルバンク作製の概要
2.RCBの作製
2.1ステーブルプール
2.2高発現クローンのスクリーニング
2.3クローナリティの証明
3.MCB/WCBの作製
3.1継代安定性
3.2バンク化された細胞の特性解析
3.3ドキュメント対応
3.4GMP対応

7節 アカデミアにおけるGMPに対応した細胞培養及び保管システムの構築
1.GMP3原則に準拠した施設の運営管理
1.1 人為的な誤りの最小限化
1.2 製品の汚染および品質低下の防止
1.3 高度な品質を保証するシステムの設計
2.樹状細胞及び腫瘍抗原ペプチドを用いたがんワクチン療法
2.1 品質マニュアル付属書における文書リスト
2.2 品質マニュアル付属書における責任者一覧
2.3 特定細胞加工物
2.4 技術の内容
3.今後の予定および展開計画

8節 細胞培養に関するクリーンルーム内作業での具体的留意点とコンタミ防止
1.クリーンルームの運用
2.HEPAフィルタについて
3.手洗い、入退室
4.ガウニングの注意点
5.安全キャビネットとクリーンベンチ
6.インキュベータの使い方
7.資材や試薬の滅菌
8.細胞培養の手技
9.クロスコンタミネーション
10.チェンジオーバーの考え方

9節 遺伝子実験室における器具や試薬の取り扱いとコンタミ防止
1.作業環境や設備に関して
1.1作業領域区分の設定について
1.2クリーンベンチと安全キャビネット
1.3オートクレーブの使用について
2.実験器具に関して
2.1ピペット
2.2チップ類
2.3チューブ類
2.4筆記用具類
3.作業者に関して
3.1着用衣類
3.2ラボ手袋
3.3マスク
4.コンタミの分類
4.1クロスコンタミネーション(交叉汚染)
4.2エンドポイントコンタミネーション(キャリーオーバー)
5.核酸の種類別コンタミ回避策
5.1DNA実験におけるコンタミ回避策
5.2RNA実験におけるコンタミ回避策
6.コンタミ発生時の対処法
6.1次亜塩素酸ナトリウム水溶液
6.2UV照射
6.3核酸除去剤

10節 遺伝子の取り扱いに関する,作業員の教育での留意点
1.DNAそのものを取り扱う場合の作業員の教育での留意点
1.1PCR法によるDNA増幅時のコンタミ
1.2コンタミをどう防ぐか?
2.細胞に核酸を導入する場合の作業員の教育での留意点
2.1どのような実験が遺伝子組換え実験になるか
2.2実際作業する上での留意点
2.3特に注意を要する作業

11節 遺伝子増幅反応を扱う際のコンタミネーションのリスクと対策
1.増幅産物の分子数
1.1可視化可能な核酸の量
1.2増幅産物の濃度と分子数
2.キャリーオーバー汚染とは
3.キャリーオーバー汚染の症状
3.1症状は偽陽性ばかりでなく偽陰性もあり得る
3.2症状は気づきにくい場合もある
4.キャリーオーバー汚染の発生源とその管理
4.1反応終了後の増幅産物
4.2ポジティブコントロール断片の取り扱い
5.キャリーオーバー汚染の拡散
6.キャリーオーバー汚染の拡散防止 
6.1空気中からの汚染の防止
6.2作業者からの汚染の防止
6.3反応液中での防止
6.4日常管理と作業者の教育
7.キャリーオーバー汚染が発生してしまったら
8.その他の汚染
8.1病原因子の保因者
8.2物品からの汚染

12節 植物の遺伝子組み換えにおけるコンタミ防止と作業での留意点
1.遺伝子組換え栽培室
2.栽培室のコンタミ防止
3.シロイヌナズナの無菌栽培におけるコンタミ防止
4.シロイヌナズナの土栽培におけるコンタミ防止
5.形質転換に用いるアグロバクテリウムの培養とコンタミ防止
6.アグロバクテリウムの感染におけるコンタミ防止
7.形質転換体種子の収穫におけるコンタミ防止
8.形質転換体の選抜におけるコンタミ防止
9.遺伝子組換体の廃棄


◇第7章 バイオロジカルクリーンルームの清掃・滅菌と清浄度維持◇

1節 バイオロジカルクリーンルームの殺菌・滅菌作業での留意点
1.薬剤について
2.過酸化水素蒸気による殺菌
2.1腐食性
2.2腐食に関する検討
3.ホルムアルデヒドによる殺菌
3.1ホルムアルデヒドの毒性
3.2ホルムアルデヒドの腐食性
3.3ホルムアルデヒド殺菌作業後の入室に関して
4.ガスによる殺菌作業
4.1ホルムアルデヒドによる殺菌作業の実例
4.2除染手順
5.薬剤量と濃度の関係
6.排気等における濃度減衰について

2節 バイオロジカルクリーンルームの滅菌バリデーションの留意点
1.ホルムアルデヒドガス滅菌
2.オゾン滅菌
3.過酸化水素ガス滅菌
4.過酢酸
5. 二酸化塩素

3節 バイオクリーンルームにおける微生物対策予測−次亜塩素酸水の検証を中心に−
1.製造区域での環境モニタリング法
2.微生物対策の効果の定量的評価方法
3. 微生物対策予測の確立
3.1 BCRでの実大試験
3.1.1試験条件
3.1.2薬剤効果の検証
3.2 薬剤拡散のCFD解析
3.2.1解析条件
3.2.2室内薬剤濃度と各BI のCT 値

4節 バイオ医薬品製造ラインにおける清浄度維持・管理のポイント
1.バイオ医薬品とは
1.1タンパク質製剤
1.2細胞療法
1.3再生医療等製品
2.バイオ医薬品製造ラインの特徴
3.バイオ医薬品製造ラインに必要な清浄度レベル
4.バイオ医薬品製造ラインの清浄度管理方法
5.管理値によるモニタリング管理(アラート値及びアクション値)
6.清浄度維持のためのメンテナンス
6.1清掃プログラム
6.2消毒剤ローテーション
6.3除染による無菌化
6.4空調バリデーション
7.環境モニタリングデータの年次照査(傾向分析)
8.異常発生時の対応
8.1逸脱の分類・種類
8.2逸脱の対応
8.3応急措置
8.4原因調査
8.5製品品質への影響確認
8.6是正措置・予防措置

5節 細胞加工施設における清浄度維持・管理のポイント
1.細胞加工施設における清浄度維持とは
2.汚染起因物質とは
2.1じんあい(塵埃)と微生物(病原細菌、真菌(カビ)等)の関係
2.2じんあい(塵埃)の発生源
2.3他室(ユニット)で処理している細胞による汚染
3.汚染起因物質毎の対応
3.1オペレーター(作業員)着衣からの汚染
3.2新鮮空気から持ち込まれるじんあいによる汚染
3.3二次更衣室の空気による汚染
3.4器具、消耗品、ビン類(薬品等)に付着して持ち込まれる
3.5配線・配管などの貫通孔からの侵入
3.6微小昆虫の侵入
3.7施設内で発生する廃棄物等
4.汚染が発生した際の対応(作業時)
4.1清浄度レベルが低下した場合
4.2細胞がコンタミネーションを起こした場合
4.3インキュベーター等でカビが発生した場合
4.4微小昆虫の侵入が確認された場合
5.汚染が発生した際の対応(非作業時)
6.管理のポイントの整理

6節 クリーンベンチ・安全キャビネットの定期点検と除染方法
1.日常点検
2.使用時の注意事項
3.定期点検・検査
3.1安全キャビネットの点検・検査
3.1.1安全キャビネットの点検・検査項目
3.1.2安全キャビネットの定期点検の必要時期
3.2クリーンベンチの点検・検査
4.長期間未使用時の保管と再使用時の準備
5.除染の必要性
5.1消毒、除染、滅菌の定義
5.2除染が必要な時期
6.日常の除染(消毒方法)
7.安全キャビネットのガス除染
8.ホルムアルデヒド燻蒸方法
9.二酸化塩素除染方法
10.除染が有効である事の確認方法


◇第8章 クリーンルームおよびクリーン化環境で発生するトラブルの原因と対策◇

1節 クリーンルーム設備における気流制御・気流対策
1.クリーンルームの気流方式とその役割
1.1 クリーンルームの気流方式
1.2 気流の役割
1.3 環境の分離方法
2.クリーンルーム気流の性能評価
2.1 換気性能の評価
2.1.1 換気の理論的な解釈
2.1.2 清浄度回復特性の評価  
2.1.3 空気齢とSVE-3
2.2 環境分離性能の評価
4.クリーンルームにおける気流対策
5.まとめ

2節 クリーンルームにおける微生物汚染の原因と対策
1.クリーンルームで起こりうる微生物汚染の原因
1.1クリーンルームでの汚染の形式
1.2製品の微生物汚染のタイプ
1.2.1国内での汚染の実例
1.2.2一次汚染と二次汚染
1.2.3製品の汚染原因
1.3クリーンルームにおける想定される汚染原因
1.3.1エリアクラス分け
1.3.2空気
1.3.3設備(壁、床など)
1.3.4製造機器・器具
1.3.5水
1.3.6原材料とその包材
1.3.7作業員
1.3.8複合原因
2.クリーンルームで起こりうる微生物汚染への対策
2.1クリーンルームにおける想定される汚染原因ごとの対策
2.1.1エリアクラス分け
2.1.2空気
2.1.3設備(床・壁など)
2.1.4製造機器・器具
2.1.5水
2.1.6原材料とその包材
2.1.7作業員
2.1.8複合原因
2.2まとめ

3節 バイオロジカルクリーンルームにおける静電気対策
1.バイオロジカルクリーンルームにおける静電気障害
2.バイオロジカルクリーンルームにおける静電気対策の方法
2.1接地により静電荷を散逸させる方法
2.1.1導体の帯電防止
2.1.2作業者の帯電防止
2.1.3不導体の帯電防止
2.2空気イオンにより中和する方法とその問題点
3.シースエア式パルスACイオナイザー(コロナ放電式)
4.イオン化気流放出型イオナイザー(微弱X線照射式)
4.1イオンキューブ(静電気対策用吹出口)
4.2イオンカラム(チャンバー型無発塵イオナイザー)

4節 持ち込み品の発塵をいかに減らすか
1.クリーンルームの「4ないの原則」
2.持ち込み品の制限
3.清浄化の方法
4.クリーンルームへの搬入

5節 クリーンルーム内作業手順が徹底できない作業員教育について
1.作業員の教育の基本
1.1クリーン化に求められる姿勢
1.2クリーン化教育の重要項目
1.3作業員の衛生管理の基本
2.6Sの見直しと新6S
2.16Sの定義と見直し
2.2新6Sの定義に基づく整理とは
2.3新6Sの定義に基づく整頓とは
2.4新6Sの定義に基づく躾・習慣とは
3.クリーン化のソフト対策
3.1作業員の意識と無意識、体調
3.2作業員起因の不良発生の要因とは
4.作業員とのコミュニケーション

6節 クリーンベンチ、安全キャビネットを用いた作業でのトラブルと対策
1.クリーンベンチと安全キャビネットの違い
1.1 クリーンベンチ
1.2安全キャビネット
1.3実験時に注意すること
2.クリーンベンチ・安全キャビネットの使い方
2.1紫外線照射によるベンチ内の殺菌
2.2紫外線の照射時間について
2.3クリーンベンチを使用するとき
2.4消毒方法
2.5無菌操作
2.6クロスコンタミネーション
2.7ウイルスやマイコプラズマ汚染
2.8クリーンベンチ・安全キャビネット内での器具の配置 
2.9安全キャビネット使用に際しての注意事項
2.10クリーンベンチ・安全キャビネット内で培地をこぼしたら


 

クリーン ルーム 書籍