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抗体 医薬 書籍

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★規制・当局・市場が今何を求めているか?抗体医薬における研究開発トレンドがこの1冊に凝縮!

抗体医薬品研究開発ノウハウ集2008

Know-how book for R&D of antibody drugs 2008

発刊 2008年11月28日   体裁:B5判 670頁 上製本   定価 99,000円(税抜)


【書評 】 福井大学大学院工学研究科 生物応用化学専攻 寺田 聡 氏

 現在、タンパク質性のバイオ医薬品が急速に展開しており、研究開発から実用化へと至っているものも多い。なかでも、抗体医薬はもっとも活発な分野である。これらタンパク質分子である抗体(およびその誘導体)は20種類のアミノ酸を構成要素とする生体分子 であり、その多様性は著しい。そのため、基礎研究のみならず実用化に向けての取組には数多くのノウハウが求められる。そして、医薬品として利用されることから安全性の観点からレギュレーションも厳しく、未知なことが多いが故に審査・承認する側にとっても困難が多い。

 ところが、このような際に有益なノウハウというものは、個々の 企業にとっては大きな資産であるが故に門外不出で、なかなかその 実際には触れられない。新規参入企業のみならず、すでに開発を行っている企業においても、本書「抗体医薬品の研究開発ノウハウ 集」は有益である。
全部で9章から成り立っており、1 章・2章で抗体医薬の動向と医療ニーズがまとめられており、3章と4章では非臨床/臨床試験の留意点が懇切丁寧に、実例を交えて 紹介されている。わたくしのような、培養工学を専門とするものにとって興味深いのは6章の「効率的な抗体医薬品製造技術」である。生産設備から生産用の細胞、培養工程の最適化やGMPについてまで記述されており、じつに面白いものであった。8章では、とくに特許ないし知的財産に関わることが多岐にわたって詳細に述べられている。これは大変ありがたい内容で、実用化を行う際には大いに役立ってくれるものであろう。最後に、9章では最近のニュースがまとめられており、大変便利である。補遺が出版されれば、という期待を持つのは、私だけではないであろう。
 内容の一部分では、字数制限の関係からか、さらりと記載されている内容もあるが、そうしたものに実は奥深いものがあって、もう少し突っ込んで記載してもらえればという部分も見受けられる。しかしながらしっかりと引用文献が示されていることから、対応はできている。

 このように、本書は大変有益であり、得難い情報が詰まった良書である。抗体医薬に関わる方々には、手に取っていただければ、その良さはすぐにわかっていただけると思うし、また、本書を基盤として、我が国の抗体医薬品の開発がますます発展していくと期待している。

■ 執筆者(敬称略)

中外製薬(株)
大阪医科大学附属病院
産業医科大学大学病院
第一三共(株)
中外製薬(株)
元アムジェン(フォートダッジ(株))
中外製薬(株)
北里大学東病院
北里大学東病院
医薬品医療機器総合機構
京都大学大学院(元 FDA審査官)
中外製薬(株)

土屋 政幸
吉田 元樹
田中 良哉
大槻 昌彦
寺尾 公男
小林 潔
渡部 一人
熊谷 雄治
池田 康彦
荒戸 照世
川上 浩司
鈴木 義紀

ロンザジャパン(株)
協和発酵キリン(株)
協和発酵キリン(株)
旭硝子(株)
旭硝子(株)
旭硝子(株)
旭硝子(株)
J&T Institute
平木国際特許事務所
園田・小林特許事務所
バイオトゥデイ

伊井 一夫
川嶋 裕幸
内田 和久
礒合 敦
勝村 泰彦
熊谷 博道
塚本 洋子
辻 純一郎
遠藤 真治
奥野 彰彦
清宮 正人

■ 目  次

     
第1章 抗体医薬における国内外の動向と研究開発戦略

  1.抗体創薬の動向

  2.抗体医薬品の開発動向

  3.市場動向

  4.提携動向

  5.抗体医薬の研究開発

第2章 抗体医薬品のメディカルニーズはどこにあるのか

  第1節 抗がん剤の医療ニーズ

  1.化学療法総論

  2.抗体療法
   2.1rituximab
   2.2.trastuzumab
   2.3.Bevacizumab
   2,4,Cetuximab

 第2節 自己免疫疾患の医療ニーズ

  1.自己免疫疾患と抗体医薬

  2.関節リウマチ

  3.全身性エリテマトーデス

  4.炎症性腸疾患

  5.その他の自己免疫疾患

第3章 抗体医薬品の非臨床試験の留意点

第1節 薬効・薬理試験の留意点

  1.どのような考え方で試験にアプローチするか

  2.どのような評価系があるか
   2.1.In vitro評価系
   2.2.In vivo評価系
    2.2.1.サロゲート系
    2.2.2.免疫交差動物を用いる系
    2.2.3.ヒトタンパク質を発現させる系
    2.2.4.ヒト組織を使用する系

  3.試験方法の選択法

第2節 抗体医薬品の薬物動態試験の留意点

  1.臨床開発の効率化とPK/PDの有用性

  2.抗体医薬品とは

  3.有効性とバイオマーカー

  4.PK/PDを用いて用法用量予測を行った例の紹介
   4.1.IL-6モノクローナル抗体 MRA
   4.2.MRA の臨床第T/U相試験におけるPK/PD
   4.3.後期臨床第U相試験への移行におけるPK/PD解析
   4.4.後期臨床第U相試験の成績

第3節 抗体医薬の毒性試験の留意点

  1.動物種の選択

  2.相同抗体と遺伝子改変動物

  3.抗体薬の免疫原性
   3.1.Clearing antibody
   3.2.Sustaining antibody
   3.3.Neutralizing antibody

  4.ICH-S6ガイドラインと抗体医薬の毒性試験

  5.ヒト初回投与試験のリスク軽減
   5.1.モノクローナル抗体TGN1412の治験事故
   5.2.TGN1412の毒性試験と臨床試験
   5.3.MABELにもとづいた用量設定とEMEAガイドライン

第4節 開発企業からの提言

  1.レギュラトリーサイエンス

  2.動物種の選択

  3.免疫原性と免疫毒性

  4.薬物暴露(TK)・薬物動態(DMPK)

  5.安全性薬理試験
   5.1in vivo試験
   5.2.in vitro電気生理学的試験

  6.単回・反復投与毒性試験
   6.1.単回投与毒性(急性毒性)
   6.2.短期間の反復投与毒性
   6.3.長期間の反復投与毒性

  7.生殖発生毒性試験

  8.遺伝毒性試験

  9.がん原性試験

第5節 臨床試験施設側からの提言

  1.非臨床試験における動物種の選択について

  2.初回投与量設定について

  3.非臨床データから臨床での安全性評価項目を見出し,プロトコールに活かすこと

第4章 抗体医薬品の臨床試験と製造販売後の留意点

  1.日本における抗体医薬品の開発戦略

  2.用法・用量設定について

  3.抗体医薬品の開発に影響を与える要因について
   3.1.薬物動態について
   3.2.PDマーカーについて
   3.3.投与対象について
   3.4.標的抗原について
   3.5.併用薬について
   3.6.抗体の発現について
   3.7.相互作用について

  4.抗体医薬品の副作用について

  5.製造販売後調査と販売後に認められた副作用について

第5章 抗体医薬をはじめとした生物製剤のCMCパートの留意点

第1節 IND審査の手続きの実際

  1.Pre-IND制度の利用

  2.Pre-INDの実際

  3.IND申請

  4.IND申請パッケージの準備

  5.IND申請の実際と審査

  6.指摘事項への対応

  7.各種amendmentについて

第2節 生物製剤の規格設定と検査方法

  1 生物製剤とフェーズ1cGMP

  2.抗体医薬

  3.遺伝子医薬・核酸医薬

  4.細胞医薬

  5.癌ワクチン

  6.生物製剤のCMCのまとめ

第3節 生物製剤の非臨床試験の考え方

  1.ICH S6ガイドラインについて

  2.生物製剤の非臨床試験のトピックス

  3.生物製剤のがん原性試験

  4.生物製剤の生殖・発生毒性試験

第4節 生物製剤の承認申請

  1.生物製剤の承認申請の考え方

  2.生物製剤の承認とRiskMAP

第6章 効率的な抗体医薬品製造技術

第1節 抗体医薬品製造における現状と課題

   1. バイオ医薬品開発でのダウンストリームの課題および対応策

   2. 生産設備に関する課題

   3. 抗体医薬品低コスト化の課題
   3.1. 用量低減
   3.2. 培養系の原価低減
   3.3. 精製

   4. 抗体医薬品の将来像

第2節 効率的な抗体原薬製造技術

   1.生産用細胞株の樹立
   1.1.親細胞の選択
   1.2.遺伝子発現系の選択
   1.3.抗体遺伝子配列の最適化、導入
   1.4.高生産性細胞の選抜-クローニング
   1.5.細胞株の安定性

   2.培養工程の最適化
   1.1.培地の成分の最適化
   1.2.培養条件の最適化
   1.3.フェドバッチ培養

   3.精製工程の確立

   4.スケールアップ

   5.生産能力とコスト削減

第3節 効率的な抗体医薬品製造技術

   1.一般的な抗体医薬品の製造方法
   1.1.培養工程
   1.2.精製工程

   2.なぜコストダウンなのか

   3.抗体医薬品の原材料費の構成比

   4.培養工程における効率的な製造技術
   4.1.高発現化および培養期間の短縮によるコスト削減

   5.精製工程における効率的な製造技術
   5.1.高吸着、高流速精製用樹脂
   5.2.メンブレンクロマトグラフィー4)
   5.3.新しいタイプの精製用樹脂(MEP(4-メルカプトエチルピリジン) HyperCel)5)

   6.バリデーションおよびその他における効率的な技術
   6.1.培養工程
   6.2.ディスポ製品によるバリデーションの削減
   6.3.原薬充填用バッグおよびそのシステム7)
   6.4.コントロールド・ノンクラシファイド(CNC)環境の適用

第4節 抗体医薬品の開発における品質コントロール

   1.上市された抗体医薬とその製造工程の概略

   2.抗体医薬を生産するための技術

   3.品質の管理に関連する規制・ガイドライン

   4.今後の展望

第5節 バイオ医薬品製造所の運用事例とGMP要求事項

   1.バイオ医薬品製造の一般的特徴と抗体医薬品の特徴
   1.1.バイオ医薬品の変性
   1.2.バイオバーデンの管理
   1.3.高分子に由来するゆらぎ
   1.4.ウイルスの問題
   1.5.タンパク質の翻訳後修飾

   2.GMP要求事項
   2.1.適用法規・ガイドライン
   2.2.バイオ原薬製造所の特異的製造環境管理
    2.2.1.バイオバーデン制御プロセス
    2.2.2.バイオハザード対応
    2.2.3.作業エリアの清浄度

   3.当社多目的バイオ原薬製造設備における運用事例
   3.1.ASPEX事業推進部事業概要8)
   3.2.当社多目的バイオ原薬製造設備における運用事例10)
    3.2.1.構造設備
    3.2.2.製造用水・ユーティリティー
    3.2.3.排水
    3.2.4.原薬GMP運営組織
    3.2.5.その他

   4.抗体医薬品製造所の運用事例

第6節 バイオ医薬品の委受託製造の留意点

   1.バイオ医薬品の委受託製造市場について
   1.1.受託製造企業(CMO)とその特徴
   1.2.委託企業と委託理由

   2.バイオ医薬品製造
   2.1.組換え体作製の委託
   2.2.プロセス開発の委託
   2.3.製造の委託
   2.4.実例

   3.バイオ医薬品委託製造の実際と成功のポイント
   3.1.委受託製造の実際 
    3.1.1.計画段階
    3.1.2.委受託範囲の確認
    3.1.3.契約
    3.1.4.技術トランスファー
    3.1.5.委受託製造の実施
   3.2.委受託製造の成功のポイント
    3.2.1.委受託製造の理解
    3.2.2.製造スケジュール

第7章 被験者保護:企業法務の視点からみた抗体医薬品における研究開発

   1.研究開発と被験者保護
   1.1.被験者保護と生命倫理4原則
   1.2.インフォームドコンセント(informed consent)再考
    1.2.1.インフォームドコンセント=“説明と同意?”
    1.2.2.informed consentの法的側面
    1.2.3.GCP省令50条・51条被験者の同意

   2.プライバシー保護(個人情報保護法・EC個人データ保護指令)
   2.1.個人情報保護法施行を巡る医療現場の混乱
   2.2.患者が求めているものはプライバシー保護
   2.3.個人情報保護法が医療現場に求めること
    2.3.1.利用目的による制限(同法16条)、第三者提供の制限(同23条)など
    2.3.2.診療情報を扱う場合のポイント
    2.3.3.治験における個人情報保護法対応
   2.4.個人データ入りのPCやUSBの紛失を何故公表するのか

   3.健康被害と補償・賠償責務の履行
   3.1.GCP省令14条補償措置の要請
    3.2.1.補償責任と賠償責任
    3.2.2.補償責任を課す国は少数派
   3.3.医法研補償のガイドライン
    3.3.1.医法研補償のガイドラインの基本スタンス
    3.3.2.医法研補償のガイドラインの概要
   3.3.補償賠償責任履行確保措置としての新治験保険
   3.4.医法研補償のガイドライン見直しの視点
    3.4.1.医法研平成19年度「補償のガイドライン特別研究部会」中間発表
    4.4.2.中間発表を聞いて

   4.まとめにかえて(英国TGN1412治験事故に学ぶこと)

第8章 抗体医薬品における特許実務と知財戦略

第1節 抗体医薬品特許出願における請求項の書き方

   1.抗体発明の請求項の記載形式
   1.1.抗原が新規である場合
   1.2.抗原が公知である場合または同一抗原に対する他の抗体が公知である場合
    1.2.1.「抗体が有する機能」による特定
    1.2.2.抗体の結合性(交差反応性)による特定
    1.2.3.抗原のエピトープの特徴による特定
    1.2.4.抗体のアミノ酸配列の特徴による特定
    1.2.5.産生するハイブリドーマ細胞による特定

   2.抗体の医薬用途発明の請求項の記載形式
   2.1.用途発明における抗体の特定
   2.2.抗体自体の発明と抗体の医薬用途発明とを同一の特許出願中に記載する場合の留意点

   3.ハイブリドーマ細胞の容易入手性について
   3.1.ハイブリドーマ細胞の容易入手性と寄託
   3.2.先行技術文献中の抗体の容易入手性

   4.「抗体」クレームの権利範囲について
   4.1.「抗体」クレームに従属する「ヒト化抗体」又は「ヒト抗体」クレームの問題点
   4.2.生物種が特定されない「抗体」クレームの技術的範囲に「ヒト化抗体」又は「ヒト抗体」が包含されるか否か
   4.3.抗原が新規であるが抗体の製造例の開示がない「抗体」クレームの問題点

第2節 医薬用途発明の請求項の記載形式〜日・米・欧・中の比較から〜

   1.仮想事例

   2.クレーム形式一覧表

   3.(表1 各国別の請求項の記載形式)の解説

第3節 抗体医薬品の強い特許明細書・クレームの書き方

   1.抗体医薬品とは(定義・市場・種類)
   1.1.抗体医薬の定義
   1.2.抗体医薬の市場
   1.3.抗体医薬の種類
   1.4.最近の動き(協和発酵のポテリジェント(登録商標)技術)

   2.特許制度の簡単なおさらい
   2.1.特許権が取れる発明とは?
    2.1.1.法上の発明
    2.1.2.産業上利用性
    2.1.3.新規性・進歩性
    2.1.4.抗体医薬に特有の留意点
   2.2.特許権を取るための明細書とは?
    2.2.1.サポート要件・実施可能要件
    2.2.2.クレームの記載要件
    2.2.3.抗体医薬に特有の留意点
   2.3.特許権が取れた場合の権利範囲とは?
    2.3.1.発明の種類による権利範囲の違い
    2.3.2.発明の技術的範囲
    2.3.3.抗体医薬に特有の留意点

   3.強い特許明細書・クレームとは何か?
   3.1.スムーズに権利取得できる
   3,2.無効審判で潰れない
   3.3.公開後ライバル企業を牽制できる
   3.4.訴訟でライバル企業を排除できる
   3.5.自社の研究開発戦略がばれない
   3.6.どんな国でも通用する

   4.必要な実験データはどこまで?
   4.1.学術論文と明細書とは求められる開示のレベルが違う
   4.2.その特許出願のクレームの効果のみ実証
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   5.新規性・進歩性を満たすクレームの書き方
   5.1.化合物クレーム&剤クレーム&医薬クレームのどれが有利か
   5.2.構成・作用・効果のどれで差別化するのが有利か
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   6.ユニバーサル・ドラフティングという考え方
   6.1.日米欧に対応可能な特許明細書・クレーム
   6.2.BRICSに対応可能な特許明細書・クレーム
   6.3.日米欧BRICSに対応可能な理想のユニバーサル・ドラフティング

   7.権利範囲を広くする明細書の書き方
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   8.決裁権限者にも受け入れられやすい明細書の書き方
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   10.抗体特許に関する審判決例
   10.1.実験結果を定性的に記載してもOKという高裁判決
       (昭和54(行ケ)109 特許権 行政訴訟 昭和59年06月21日 東京高等裁判所)
   10.2.実験結果を定性的に記載してもOKという直近の高裁判決
       (平成2(行ケ)243 特許権 行政訴訟 平成6年03月22日 東京高等裁判所)
   10.3.用途発明の技術的範囲についての地裁判決
       (平成2(ワ)12094 特許権 民事訴訟 平成4年10月23日 東京地方裁判所)

第4節 抗体医薬品の知財戦略

   1.知財戦略の概要

   2.戦略論一般のおさらい

   3.欧米系大手製薬企業によるパテントマイニング(特許地雷)戦略

   4.当て込み&かぶせ込みのケーススタディー

第9章 抗体医薬品に関するニュース

2006年 抗体ニュース

  ・ライセンス、提携、M&Aに関するニュース
  ・臨床試験の動向に関するニュース
  ・承認申請情報・指定申請等に関するニュース
  ・学会発表、研究成果、プレスリリース
  ・特許係争動向に関するニュース

2007年 抗体ニュース

  ・ライセンス、提携、M&Aに関するニュース
  ・臨床試験の動向に関するニュース
  ・承認申請情報・指定申請等に関するニュース
  ・学会発表、研究成果、プレスリリース
  ・特許係争動向に関するニュース

2008年 抗体ニュース

  ・ライセンス、提携、M&Aに関するニュース
  ・臨床試験の動向に関するニュース
  ・承認申請情報・指定申請等に関するニュース
  ・学会発表、研究成果、プレスリリース
  ・特許係争動向に関するニュース

 


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