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無菌 医薬品 書籍

No.1610

 
★“作業員教育” “施設・設備の維持管理” “査察対応” “バリデーション実務”
  ★規制・ガイドラインの要求事項は? 現場での実務に落としこむには?
無菌医薬品製造における三極規制

品質管理・無菌性保証要点
発 刊:2011年6月  体 裁:B5判 378頁  定 価:78,000(税抜)

■ 本書の特徴

◆ 規制・ガイドラインの最新動向
  〜比較表や主要な変更点を抜き出して、分かりやすく解説!〜

  ◎ 三極における清浄度区分、微粒子数、浮遊菌数、落下菌数、付着菌数の制限値の相違とは?
   ◎ ICH-Qトリオが目指す方向とは?
     ◎ ISO,JIS,JACA等、クリーンルームに関するガイドライン一覧付き!
    ◎無菌試験法のICHステップ5に伴う改訂点を分かりやすく解説!
  ◎ 第16改正日本薬局方エンドトキシン試験法の改正ポイントを分かりやすく記載!


★査察においてよく指摘される事項とは?

 ⇒無菌製剤で良く指摘される事項から準備のポイント、査察の指摘事例、
                     指摘されないための準備について解説!

 ⇒試験室、用水、保管、品質管理、製造区域、原材料管理、衛生管理、
   洗浄バリデーション、微生物汚染管理、文書、クオリティマネジメントなど
   具体的な指摘事例が満載! 査察の実践的な準備、業務改善に役立つ!


★施設・設備構築の具体例を提示!

 ⇒多品種製造工場のレイアウト例、異物混入を防ぐ施設の構築例を提示!
  ⇒望ましい方式、間仕切りとは? 凍結乾燥機の扉でふさわしい方式とは?
   ⇒昆虫を防ぐために内装の材質・仕上げをどうすればよいのか?
    ⇒コスト増加を避ける空調システム設計における条件設定とは?
     ⇒理想的な製薬用水製造システムフローとは?


★無菌保証面での適切な教育訓練、
  継続的な育成計画をどう立案すればよいのか?

 ⇒教育訓練のカリキュラムをどう組むのか? 定期・新人教育は?
  ⇒習熟度チェックはどうやればよい?
   ⇒微生物学、粒子力学、衛生学の学習と実習における留意点
    ⇒作業員の衛生教育・無塵作業教育を徹底させるコツ
      日常の指導事項と作業手順の周知はどの点に気を付ければよい?


★バリデーションの実務上での留意点、実例を提示!

 ⇒バリデーションマスタープラン、
   IQ/OQ/PQプロトコルについて例題や組み立て方などを含め記載!
  ⇒プロセスシュミレーションテスト実施において留意すべき点とは?
   ⇒ろ過滅菌、凍結乾燥、充てん工程におけるバリデーションの留意点
    ⇒用水、空調、高圧蒸気滅菌、環境管理、充填、包装設備のPQの実際とは?
     ⇒IQ,OQのみで完了できるコンピューターバリデーション作業例を提示!

■ ご執筆者 【敬称略】
生化学バイオビジネス(株) 明田川 純
日本ジェネリック(株) 新井 一彦
生化学バイオビジネス(株) 石丸 剛
三機工業(株) 稲葉 輝彦
生化学バイオビジネス(株) 小倉 紀彦
生化学バイオビジネス(株) 小田 俊男
(株)バイオメッドコア 佐藤 雄一郎
NPO-QAセンター
[元 塩野義製薬(株)]
木 肇
アステラス ファーマ テック(株)
高橋 充博
元 塩野義製薬(株) 長岡 明正
三機工業(株) 中澤 賢
アステラス ファーマ テック(株) 西野 俊次
参天製薬(株) 樋本 勉
上武大学
[元 医薬品医療機器総合機構]
宮木 晃
(株)大気社 村上 大吉郎
(財)化学及血清療法研究所 矢上 一英
 
■ 目  次
§ 第1章 無菌医薬品におけるハード・ソフトの三極要求事項 §

□ 第1節 無菌医薬品のハードにおける三極要求事項

 1. 無菌医薬品のリスクマネジメント
  1.1 品質リスクマネジメント 
  1.2 リスク抽出

 2. 無菌医薬品製造GMP・ガイダンス
  2.1 主な無菌医薬品関係のGMP、ガイダンス
  2.2 清浄度区分の考え方
  2.3 作業室グレード
  2.4 巻締室の清浄度
  2.5 最重要区域

 3. 施設専用化の要件
  3.1 専用施設の要件 
  3.2 ケミカルハザード対策
  3.3 バイオハザード対策
  3.4 封じ込め性能の評価・検証 
  3.5 封じ込め技術
  3.6 アイソレータ
  3.7 RABS(Restricted Access Barrier System)

 4. 空調設備
  4.1 3極の空調要件の比較
  4.2 重要区域の風速
  4.3 換気回数
  4.4 空調システムの設計
  4.5 屋外空気取り入れ口の留意点
  4.6 凍乾庫付近の乱流抑制
  4.7 施工上の注意
  4.8 エアシャワーの留意点  
  4.9 ブローフィルシール(BFS)

 5. 製造用水と設備
  5.1 最近の動向
  5.2 3極の水質比較
  5.3 3極のリンス水の考え方 
  5.4 UF膜とRO膜について
  5.5 用水配管の留意点 
  5.6 高純度水の配管
  5.7 高純度水の貯蔵
  5.8 高純度水用の弁・計器・ポンプ
  5.9 注射用水の製造

□ 第2節 無菌医薬品のソフトにおける三極要求事項

 1. 職員関係
  1.1 服装行動基準
  1.2 衛生管理
  1.3 教育訓練計画
  1.4 プロセスシミュレーションテスト

 2. バリデーション
  2.1 バリデーションの歴史、背景
  2.2 バリデーションの動向  
  2.3 設計バリデーション(Design Validation)
  2.4 適格性の評価  
  2.5 DQでの検討項目(=作成資料)
  2.6 適格性評価の対象
  2.7 コンピュータバリデーション
  2.8 洗浄バリデーション
  2.9 滅菌バリデーション
  2.10 ろ過滅菌バリデーション
  2.11 支援システムバリデーション
  2.12 実生産規模での確認

 3. 原料、容器、栓の管理
  3.1 原料管理
  3.2 容器、栓管理
  3.3 PMDAの原材料管理に関する指摘事項
  3.4 FDA査察での留意点

 
§ 第2章 無菌医薬品製造施設構築の事例 §

1. 構造設備に関する国内の要件と留意点
 1.1 国内GMP・ガイドラインの主要要件と設計時の留意点
 1.2 3極の構造設備に関する要件概要

2. 多品種製造工場の構築
 2.1 多品種製造工場のレイアウト例
 2.2 Suite方式とCluster方式の使い分け
 2.3 多品種製造工場での留意点

3. PMDAのGMP適合性調査における主な指摘事項
 3.1 プラントツアーでの点検事項
 3.2 構造設備サブシステムの指摘事項

4. 施設構築の事例
 4.1 前提条件
 4.2 ゾーニング計画 
 4.3 配置計画
 4.4 レイアウト
 4.5 内装の考え方
 4.6 動線計画
 4.7 飛翔虫対策
 4.8 徘徊虫対策
 4.9 微小繁殖虫対策
 4.10 付着(固着)虫対策 
 4.11 毛髪対策
 4.12 微粒子対策
 4.13 微生物汚染対策

 
§ 第3章 無菌医薬品製造の支援設備の設計と管理 §
□ 第1節 空調設備のバリデーションにつながる設計手法と維持管理

  1. 無菌医薬品製造施設の空調設備に対する三極要求事項
  1.1 無菌医薬品と空調設備
  1.2 GMP・ガイドラインにおける空調設備への要求事項
  1.3 三極GMP・ガイドラインにおける相違点とその対応
   1.3.1 最大許容微粒子数を定めたクラス区分表の修正
   1.3.2 清浄度サンプリング位置の数の修正

 2. 無菌医薬品製造施設における空調設備の設計
  2.1 設計条件の設定
   2.1.1 室内環境条件
   2.1.2 その他の空調設計条件
   2.1.3 製造工程とゾーニング
  2.2 代表的な空調システムとその留意点
   2.2.1 温湿度制御システム
   2.2.2 清浄度維持管理システム
   2.2.3 室圧制御システム

 3. 空調設備の管理とバリデーション・適格性評価
  3.1 空調設備の品質管理
  3.2 空調設備のライフサイクルとバリデーション
   3.2.1 基本計画〜設計ステージ
   3.2.2 施工〜引渡しステージ
   3.2.3 実稼動後
  3.3 設備寿命と保全計画
   3.3.1 設備機器耐用年数
   3.3.2 予防保全、事後保全
   3.3.3 定期点検

□ 第2節 製薬用水の製造法・品質管理・日常管理とプロセスバリデーション

 1.日米欧三局方に収載された水の比較
  1.1 第十五改正日本薬局方に参考情報(製薬用水の品質管理)収載に至る経緯
  1.2 第十六改正日本薬局方に収載される製薬用水の種類とUSP・EPの比較
  1.3 第十六改正日本薬局方に収載される参考情報(製薬用水の品質管理)
  1.4 製薬用水の品質規格(日局16)
  1.5 工程用(バルク用)精製水・注射用水の三極品質試験比較

 2.常水の品質・規格と管理
  2.1 常水
  2.2 水道法第4条水質基準
  2.3 管理基準

  3. 製薬用水の製造
  3.1 製薬用水の種類
  3.2 精製水の製造
   3.2.1 前処理     3.2.2 脱イオン
   3.2.3 精製水製造装置 3.2.4 精製水供給装置
  3.3 注射用水の製造
   3.3.1 低エンドトキシン精製水の製造
   3.3.2 蒸留器
   3.3.3 超ろ過
   3.3.4 注射用水の供給装置
  3.4 ピュアスチーム
  3.5 注射剤製造工場製薬用水製造システム

 4. 製薬用水の選択基準
  4.1 製剤 4.2 原薬

 5. 製薬用水の品質管理
  5.1 サンプリング
   5.1.1 サンプリングと汚染防止
  5.2 警報基準値(アラートレベル)と処置基準(アクションレベル)
   5.2.1 警報基準値(アラートレベル)の定義
   5.2.2 処置基準値(アクション)の定義
  5.3 製薬用水の定期的な品質試験
  5.4 製薬用水の日常的管理
  5.5 各製薬用水品質の処置基準値
   5.5.1 理化学的モニタリング

 6. 製薬用水製造設備の日常・定期管理
  6.1 日常管理
  6.2 定期的な管理
  6.3 キャリブレーション
  6.4 製薬用水製造設備の稼働停止後の復元と事故時の機能復元
   6.4.1 製薬用水設備の一時停止と復元
   6.4.2 事故時の機能復元

 7. 製薬用水製造設備設計の留意点
  7.1 精製水製造装置
   7.1.1 原水(常水)の水質分析
   7.1.2 精製水製造設備
  7.2 注射用水製造設備
  7.3 精製水・注射用水貯槽及び配管

 8. 製薬用水のバリデーション
  8.1 バリデーション手順
  8.2 稼働性能適格性評価(PQ)実施計画書

 
§ 第4章 無菌医薬品製造における作業員教育の留意点 §

□ 第1節 クリーンルームの入退室・維持管理と作業員教育で徹底すべきポイント

[1] 製薬クリーンルームの汚染原因とその予防で知っておくべきこと

 1.製薬クリーンルームの汚染原因とその要因
  1.1 製薬クリーンルームの汚染とは
   1.1.1 製薬クリーンルーム内汚染のメカニズム
   1.1.2 浮遊塵と落下塵および粒子の特性
   1.1.3 塵埃汚染と微生物汚染の異同
  1.2 ヒトが起因する製薬クリーンルーム汚染要素
   1.2.1 人の生理現象に伴う、排泄物、代謝物、発生異物
   1.2.2 人の作業服、作業、動作、動線に伴う発塵
   1.2.3 製薬クリーンルーム作業員のモニタリング

 2.人からの発生する塵への対応
  2.1 作業員の健康管理、衛生教育
   2.1.1 製薬クリーンルーム作業員への衛生教育、身体管理
   2.1.2 基礎微生物学、粒子力学、衛生学の学習と実習
   2.1.3 製薬クリーンルーム作業員に対する発塵防止教育
     @作業員への日常の指導事項と作業手順の周知法
     A製薬クリーンルームにおける適切な作業服装
     B製薬クリーンルーム入室時手洗いの重要性とその方法
     C製薬クリーンルーム入室時の発塵と防塵方法
     D製薬クリーンルーム内作業時の発塵と防塵方法
     E製薬クリーンルーム内作業動線と汚染要素
  2.2 人体発塵の塵の検出

[2] 製薬クリーンルームの清掃・洗浄・衛生管理の方法と手順

 1.製薬クリーンルームの性能評価の方法と基準
  1.1 製薬クリーンルーム性能評価試験
   1.1.1 性能評価試験項目概要
  1.2 施設バリデーションと各種測定方法
   1.2.1 施設バリデーション基準
   1.2.2 各種測定法の実際

 2.製薬クリーンルームの清掃・洗浄、衛生管理の方法と手順
  2.1 清掃・洗浄と衛生管理
  2.2 消毒殺菌後の効果評価のためのモニタリング
  2.3 製薬クリーンルームの清浄化保証と環境モニタリング
   2.3.1 環境モニタリングとは
   2.3.2 気中浮遊微粒子モニタリング
   2.3.3 表面付着微粒子モニタリング
   2.3.4 作業員モニタリング
   2.3.5 微生物同定試験
   2.3.6 データ管理方法
   2.3.7 その他のモニタリング

 3.製薬クリーンルーム・空調設備の日常管理・メンテナンス
  3.1 製薬クリーンルーム・空調設備の概要
  3.2 日常管理・メンテナンス

□ 第2節 ヒューマンエラーを起こさせない作業員の教育訓練の取り組み

 1.無菌医薬品製造の作業者に対する衛生管理教育の考え方
  1.1 無菌とは
  1.2 保証とは

 2.教育訓練でカバーすべき項目

  2.1 無菌操作法に係る作業に関する手順書の作成
  2.2 教育訓練計画
  2.3 教育内容
  2.4 無菌医薬品の製造に関わるもの以外への教育
  2.5 教育訓練の効果の評価
  2.6 プロセスシミュレーション
  2.7 新規作業者
  2.8 無菌操作区域への入室制限

 3.無菌操作区域での留意点
  3.1 製品の無菌性保証と製造管理
  3.2 無菌室内での作業者の行動制限
  3.3 更衣室管理

 
§ 第5章 無菌試験法及びエンドトキシン試験法の実施における留意点 §
□ 第1節 無菌試験法実施の留意点

 1. 新薬局方の無菌試験における改訂点

 2. 無菌試験を実施するに当っての留意点

  2.1 設備及び装置
   2.1.1 無菌試験室
   2.1.2 安全キャビネット及びクリーンベンチ
   2.1.3 その他の機器

  2.2 バリデーション
   2.2.1 設備のバリデーション
   2.2.2 無菌試験のバリデーション

  2.3 培地
   2.3.1 培地調製及び滅菌
   2.3.2 培地の有効期限
   2.3.3 培地の適合性試験

  2.4 試験用菌株

  2.5 試験方法
   2.5.1 検体の搬入
   2.5.2 MF法のフィルターの選択など
   2.5.3 観察、判定及び菌の同定
   2.5.4 再試験

  2.6 環境モニタリング
   2.6.1 試験時モニタリング
   2.6.2 日常的モニタリング
   2.6.3 培地
   2.6.4 菌の同定
   2.6.5 測定器の校正

  2.7 更衣

  2.8 清掃

  2.9 資格

 3.無菌試験用アイソレータ

 4.無菌試験の今後

□ 第2節 国際調和された薬局方エンドトキシン試験法実施の留意点

 1. エンドトキシン試験法実施の留意点

  1.1 操作時のエンドトキシン汚染ならびにエンドトキシンの容器への吸着

  1.2 試料溶液成分による反応干渉(阻害促進)と反応干渉因子の除去法
   1.2.1 反応干渉因子試験の目的及び実施時期
   1.2.2 反応干渉因子とそれらの除去法
   1.2.3 反応干渉因子試験実施時および除去時の注意点
   1.2.4 各種ライセート試薬による反応干渉の受けやすさ

 2. 薬局方エンドトキシン試験法の国際調和

 3. 第十六改正日本薬局方エンドトキシン試験法の改正点

 
§ 第6章 各種滅菌法・消毒法の比較と実施の留意点 §
1.被殺菌物の殺菌・滅菌・消毒

2.被滅菌物に対する各種滅菌法・消毒法の概要

3.ホルマリンガス燻蒸による環境消毒
 3.1 燻蒸とは?
 3.2 燻蒸の必要性
 3.3 ホルムアルデヒド燻蒸の衛生管理における実用化
 3.4 ホルムアルデヒド燻蒸消毒
 3.5 ホルムアルデヒド燻蒸代替法の必要性
    :人への影響からの規制動向
 3.6 ホルムアルデヒド燻蒸利用の現状と法的規制による代替法の要望
 3.7 毒性ガスとしての許容限度に関する国際的取組
 3.8 化学物質等安全データシート MSDS
 3.9 シックハウス対策に係る技術的基準(政令・告示)
 3.10 欧米の状況
  3.10.1 EPAのホルマリン情報:米国における
      オバマ大統領のホルマリン規制法に署名記事
  3.10.2 国際機関によるこれまでのホルムアルデヒドに対する評価

4.主なホルマリン代替除洗剤・滅菌剤・燻蒸剤の特性
 4.1 安定化二酸化塩素:ClO2
 4.2 米国における安定化二酸化塩素
 4.3 二酸化塩素の効能
 4.4 安定化二酸化塩素の殺菌・消毒剤としての効果
 4.5 安定化二酸化塩素の適用例
 4.6 過酸化水素除染
  4.6.1 過酸化水素滅菌・除染方式
  4.6.2 過酸化水素ガスと低温プラズマを用いた滅菌法
     −過酸化水素低温プラズマ滅菌
 4.7 過酢酸+過酸化水素
 4.8 オゾンとオゾン水および紫外線の活用
 4.9 オゾン&オゾン水&紫外線
 4.10 殺菌装置&脱臭機の選び方
 4.11 アルコール(エタノール)の利用と特徴
 4.12 アルコールによる滅菌・消毒方式の処理実態と手順
 4.13 液化炭酸ガスの性質と特徴

5.過酸化水素の実用に関する参考文献邦訳

6.過酸化水素による腐食の影響を最小限にする無菌室の除染技術
 6.1 過酸化水素について
 6.2 シミュレーションツールの開発
  6.2.1 過酸化水素分子の気液平衡
  6.2.2 過酸化水素の自然分解
  6.2.3 シミュレーションツール
  6.2.4 シミュレーションの精度
 6.3 過酸化水素除染システム
 
§ 第7章 無菌製剤におけるバリデーションの留意点 § 
1.無菌製剤の製法

2.バリデーションマスタープランの作成
 2.1 バリデーションの歴史
 2.2 医薬品製造におけるバリデーション概念
 2.3 バリデーションステップフロー
 2.4 バリデーション各フェーズの定義
 2.5 バリデーションの計画
 2.6 バリデーションマスタープランスタイル
 2.7 バリデーションマスタープランの具体化
 2.8 バリデーションの到達点および完了

3.IQ/OQ/PQプロトコル作成
 3.1 プロトコルの組み立て
 3.2 各プロトコルの適用範囲
 3.3 適格性評価実施での文書・図面・記録に関しての留意点
 3.4 IQ実際
 3.5 OQの実際
 3.6 性能評価(例)

4. PQの実際
 4.1 PQ項目例
  4.1.1 医薬製造用水PQ
  4.1.2 高圧蒸気滅菌PQ
  4.1.3 環境管理PQ(無菌環境維持管理)
  4.1.4 調製(調剤)や充填設備のPQ
  4.1.5 包装設備PQ

5. 適格性評価報告書

6. IQ,OQのみで完了できるコンピューターバリデーション作業例
 6.1 図書のチェック
 6.2 レイアウト・据付検証
 6.3 電源検証
 6.4 信号・信号線の検証
 6.5 機器主要部品の検証
 6.6 キャリブレ−ション
 6.7 立ち上がり動作検証
 6.8 画面の適正検証
 6.9 セキュリティーの検証
 6.10 データ収集機能の検証
 6.11 印刷物の整合性確認
 6.12 データ保存機能の検証
 6.13 警報機能の検証

7. プロセスシミュレーション
 7.1 プロセスシミュレーション概要と範囲
 7.2 プロセスシミュレーションの実施要領
 7.3 プロセスシミュレーションの留意事項
 7.4 プロセスシミュレーションテストの結果判定
 7.5 アイソレータシステムを採用している製造ラインのプロセスシミュレーション

8. 主な無菌化製法ごとのバリデーション留意点
 8.1 ろ過滅菌
  -微生物チャレンジテスト
 8.2 凍結乾燥法
 8.3 粉末充てん工程

9. 環境バリデーション時の逸脱対応
 
§ 第8章 無菌医薬品製造所における国内・海外査察への対応 §

□ 第1節 企業・PMDAでの経験からみた特に留意すべき指摘事項

 1. 実地調査の流れ

 2. 実地調査の実績

 3. 実地調査日程の流れ

 4. 指摘事項、指導事項及びその概要
  4.1 プラントツアー
   保管区域、サンプリング室、製造区域、用水設備、品質管理区域
  4.2 書面調査

□ 第2節 査察を受けた医薬品工場の立場からみる査察対応の留意点

 1. 無菌GMP査察の特徴
  1.1 非無菌製剤と無菌製剤の査察方法の違い 1.2 査察の準備

 2. 査察対策
   2.1 日本国内の査察  2.2 海外の査察

 3. 査察の指摘事例研究
  3.1 微生物汚染管理
    グレードA/Bの更衣、環境モニタリング、
    無菌操作の研修とアセスメント、FDAのWarning Letter
  3.2 文書に関する質問
  3.3 設備と機器
  3.4 製造
  3.5 品質管理
  3.6 クォリティマネジメント
     -逸脱管理、変更管理、品質リスクマネジメント

 

無菌医薬品 製造 品質管理