バイオリアクター スケールアップ 書籍
 
No.2090
 
 

スケールアップを 「効率的」、「迅速に」、「失敗を最小限に」 実施するヒントがココに!

バイオリアクターのスケールアップと
物質生産事例集

〜ラボから工業化検討・シングルユース使用・スマートセル技術〜

発刊日: 2021年4月30日   体 裁 : A4判 515頁   定 価:88,000円(税込)  ISBN:978-4-86104-830-2


 
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■ 執筆者(敬称略)

大阪工業大学 長森 英二 金沢工業大学 小田 忍
東洋大学 川瀬 義矩 崇城大学 山本 進二郎
(株)IHI 磯 良行 東京理科大学 古屋俊樹
関西大学 片倉 啓雄 早稲田大学 木野邦器
エイブル(株) 和田 昌憲 岡山理科大学 三井亮司
メルク(株) 伊藤 隆夫 大関(株) 幸田 明生
ザルトリウス・ステディム・ジャパン(株) 五十嵐 聡 大関(株) 坪井 宏和
キリンエンジニアリング(株) 上根 祐 大関(株) 坊垣 隆之
奈良工業高等専門学校 中村秀美 日本大学 高橋智輝
日本大学 今井正直 小山工業高等専門学校 加島敬太
日本大学 早川雄祐 富山大学 森脇 真希
工学院大学 中山良一 立命館大学 久保幹
三菱ケミカルエンジニアリング(株) 田中 伸宏 神奈川大学 佐藤 剛
京都工芸繊維大学 堀内淳一 神奈川大学 井上和仁
新潟工科大学 竹園 恵 東京工業大学 宮原佑宜
徳島大学 鬼塚 正義 東京工業大学 柘植丈治
藤森工業(株) 松田博行 東京農業大学 田口精一
京都大学 吉見啓 北九州工業高等専門学校 後藤宗治
国立感染症研究所 宮澤拳 有明工業高等専門学校 大河平紀司
東北大学 阿部敬悦 佐賀大学 川喜田英考
東京大学 酒井 康行 北九州市立大学 上江洲一也
大阪大学 堀口一樹 大阪府立大学 山田亮祐
東京大学 ファド・ガンジー・トリザール 大阪府立大学 荻野博康
東京女子医科大学/(株)東海ヒット 東祐平 横河電機(株) 川野 誠
東京女子医科大学 本間順 静岡大学 中山洋平
東京女子医科大学 関根秀一 静岡大学 木村浩之
味の素(株) 千葉明 横河電機(株) 吉武 哲
味の素(株) 奥谷 聡志 (株)UNIGEN 小川 敦嗣
味の素(株) 風呂光 俊平 クロムソードジャパン(株) 鈴木 政明
味の素(株) 栢原 孝志 (株)カルティベクス 飯田 慎
(国研)産業技術総合研究所 迎武紘 横河電機(株) 山中洋昭
(国研)産業技術総合研究所 大石勲 名古屋大学 久田 拓海
コスモ・バイオ(株) 岩瀬祥平 名古屋大学 加藤 竜司
コスモ・バイオ(株) 石角亘 神戸大学 蓮沼 誠久
神戸大学 山地 秀樹 京都大学 厨 祐喜
東京農業大学 徳田宏晴 (株)日立製作所 伊藤 潔人
キリンホールディングス(株) 藤原広樹 京都大学/  
キリンホールディングス(株) 吉ア成洋 (国研)医薬基盤・健康・栄養研究所/神戸大学 荒木 通啓
佐賀大学 北垣浩志 中嶋国際特許事務所 中嶋 和昭
キリンホールディングス(株) 善本裕之 山本特許法律事務所 駒谷 剛志
デンカ(株) 小笠原 大輔
東海大学 稲津敏行
東海大学 苫米地祐輔

■ 本書のポイント

●バイオリアクターの効率的なスケールアップ
  ・スケールアップに必要なラボでのデータ取得
  ・ラボスケールの培養成績が実生産スケールで達成できない原因
  ・計測技術・数値解析技術を用いた運転条件選定
  ・生産コストの計算


●目的物質の収率・生産効率を上げる取り組み
  ・バイオリアクターの消泡技術
  ・生産性向上を目指した高密度培養技術
  ・副生成物を抑制した培養とは?
  ・どの微生物、細胞を活用するのか?
   酵母、乳酸菌、糸状菌、CHO細胞、昆虫細胞、、


●豊富な物質生産事例の紹介
  エタノール、水素、メタン、バイオディーゼル、
  エステル、糖、組換えタンパク質、
  生分解性物質(乳酸ポリマー、PHA)、ビール、
  医薬品・化粧品原料、臓器・組織



●生産管理、スマートセル開発の最新技術
  ・連続培養による物質生産
  ・センサーによるバイオリアクターのリアルタイム管理
  ・スマートセル開発のための情報解析・AIの活用
  ・マイクロバブルを利用したバイオリアクター
  ・撹拌翼を有しないバイオリアクター

■ 目  次

第1章 撹拌槽型バイオリアクターの設計、スケールアップ検討

第2章 気泡塔型・固定化酵素/微生物バイオリアクターの設計とスケールアップ

第3章 生産性向上のためのバイオリアクターの運転と操作

第4章 こんな時どうするスケールアップトラブル対策

第5章 各種細胞の大量培養における注意点

第6章 各種培地の特性と選び方・使い方と新培地の開発

第7章 バイオリアクターを利用した物質生産の事例:医薬品・食品・化粧品編

第8章 バイオリアクターを利用した物質生産の事例:素材・エネルギー編

第9章 シングルユースバイオリアクターの使用法と品質管理

第10章 センサーによる培養のリアルタイム管理

第11章 スマートセルの動向と効率的創製に向けたAI活用

第12章 バイオリアクター関連の特許動向と今後の研究開発


◇第1章 撹拌槽型バイオリアクターの設計、スケールアップ検討◇

1節 バイオリアクターのスケールアップに必要なラボでのデータ取得
はじめに
1.フラスコとバイオリアクターの違い
2.細胞濃度Xを高めるために重要な変数
3.生産物濃度Pを高めるために留意すべき変数


2節 撹拌槽型バイオリアクターの実生産に向けたスケールアップ検討
はじめに
1.撹拌槽型バイオリアクターのスケールアップの基準
2.撹拌槽型バイオリアクターのスケールアップ
3.撹拌槽型バイオリアクターのスケールアップにおけるトラブル


3節 供給ガスを槽内に効率的に溶解させる通気撹拌槽と計測技術・数値解析技術を用いた運転条件選定
はじめに
1.気液流動 および 気泡から液中へのガス溶解
 1.1 通気撹拌槽(培養槽)
 1.2 気液流動
  1.2.1 撹拌速度と通気量の影響
  1.2.2 通気方法の影響
  1.2.3 撹拌翼形状の影響
 1.3 気泡から液中へのガス溶解
2.計測技術・数値解析技術を用いた培養槽設計と運転条件選定
 2.1 培養槽の流体実験と計測手法の概要
  2.1.1 気泡径と気泡形状の計測
  2.1.2 ボイド率計測
 2.2 培養槽の数値解析手法の概要
 2.3 培養槽の計測と数値解析の例
  2.3.1 培養槽の対象と数値解析の計算格子
  2.3.2 気泡径と気泡形状
  2.3.3 気液流動・ガス溶解・せん断応力
  2.3.4 培養工程における細胞増殖・基質・溶存ガス・代謝物などの予測
3.まとめ


4節 生産コストの計算
はじめに
1.生産コストとBEPチャート
2.変動費
 2.1 培地のコスト
 2.2 分離精製コスト
 2.3 ユーティリティコスト
 2.4 廃水・廃棄物処理コスト
3.固定費
4.生産コストに影響する要因
5.コスト計算の実例
6.コストの感度解析
おわりに


5節 浮遊攪拌によるヒトiPS細胞のスケールアップ
はじめに
1.培養プロセス開発の実際
2.浮遊攪拌培養装置の設計
 2.1 iPS細胞の培養方法の選択
 2.2 iPS細胞の浮遊攪拌培養における留意点
 2.3 iPS細胞に適した浮遊攪拌培養装置設計の実際
 2.4 iPS細胞の浮遊攪拌バイオリアクターシリーズの開発
3.iPS細胞の浮遊攪拌培養の発展
 3.1 iPS細胞の浮遊攪拌培養におけるスケールアップの課題
 3.2 iPS細胞の浮遊攪拌培養における培地交換の課題
 3.3 iPS細胞の浮遊攪拌培養における後処理工程の課題
おわりに

6節 シングルユースバイオリアクターを用いた抗体医薬プロセスの迅速なスケールアップ
はじめに
1.シングルユースバイオリアクター
 1.1 バイオリアクターデザイン
 1.1 シングルユースバッグ
 1.2 シングルユースバイオリアクターの制御
 1.3 クローズドプロセス
2.プラットフォームを用いたスケールアップ
 2.1 攪拌特性
 2.2 混合時間
 2.3 ガス移動
 2.4 温度制御特性
 2.5 培地供給と交換
3.ケーススタディ
おわりに


7節 ラボスケールから生産スケールにおける技術移転で注意すべき点
はじめに
1. 技術移転
 1.1 結果の多角的かつ客観的な解析
 1.2 インターフェースやコンフィグレーションを合わせる工夫
 1.3 スケーリングパラメータ

8節 バイオ医薬品製造施設の建設と立ち上げ
はじめに
1.バイオ医薬品製造施設の検討時・計画時のポイント
 1.1 バイオ医薬品の背景
 1.2 製造スケールの決定
  1.2.1 生物が産生する有効成分の発現量の決定
  1.2.2 必要な製造スケールと年間製造ロット数の決定
 1.3 製造施設の検討
 1.4 スケールアップとフィッティングの検討
  1.4.1 物質収支量の把握
  1.4.2 MF(精密ろ過膜)やUF(限外ろ過膜)などの膜処理
  1.4.3 製造設備とラボとの違い
  1.4.4 重要パラメータの把握
  1.4.4 保持条件(時間・温度条件など)
 1.5 スケールアウト
 1.6 シングルユースとステンレス製造設備
 1.7 バイオ医薬品の製造工程とその留意点
2.建設プロジェクト時のポイント
 2.1 建設プロジェクトの流れ
 2.2 GMPへの対応
 2.3 設計時の留意点
  2.3.1 生産性
  2.3.2 設備スペックの決定
  2.3.3 シングルユース設備の留意点
  2.3.4 洗浄(CIP)
  2.3.5 滅菌(SIP)
  2.3.6 データの収集と活用
  2.3.7 その他の留意点
  2.3.8 省エネルギー
  2.3.9 製造用水設備と排水処理設備
 2.4 据付時(施工時)の留意点
 2.5 試運転時の留意点
 2.6 建設後の保全活動
3.バリデーション
 3.1 バリデーション体系の構築
 3.2 ユーザー要求規格(URS)
 3.3 設計時適格性評価(DQ)
 3.4 据付時適格性評価(IQ)
 3.5 運転時適格性評価(OQ)
 3.6 性能適格性評価(PQ)
おわりに


◇第2章 気泡塔型・固定化酵素/微生物バイオリアクターの設計とスケールアップ  
1節 気泡塔バイオリアクターの設計
はじめに
1. 気泡塔バイオリアクターの設計

2節 Excelを使った気泡塔の設計とそのスケールアップ
はじめに
1. 気泡塔バイオリアクターの設計
2. 気泡塔バイオリアクターのスケールアップ


3節 循環式気泡塔バイオリアクターの培養に対するストレス作用
はじめに
1.バイオリアクターと培養条件
2.菌糸体増殖および代謝物収量に及ぼす動的pH制御の影響
3.菌糸体増殖および代謝物収量に及ぼす動的温度制御の影響
4.菌糸体増殖および代謝物収量に及ぼすLED光制御の影響
おわりに


4節 固定化酵素、固定化酵母の利用効率的なバイオリアクターシステム
1.はじめに
 1.1 酵素の固定化の有用性とその歩み
 1.2 固定化酵素の調製
2.固定化酵素で行われている酵素反応の例
 2.1 親水性酵素反応の例
  2.1.1 食品工業
  2.1.2 分析化学
  2.1.3 薬剤学
  2.1.4 廃液処理
 2.2 疎水性酵素反応における酵素の固定化
3.担体の種類
 3.1 担体の特徴と課題
 3.2 担体の開発
4.固定化酵素を用いた反応器
 4.1 はじめに
 4.1 槽型反応器
  4.1.1 回分式反応器
  4.1.2 流通式反応器
 4.2 管型反応槽


◇ 第3章 生産性向上のためのバイオリアクターの運転と操作◇

1節 マイクロバブルを利用したバイオリアクターの開発
はじめに
1.マイクロバブル・バイオリアクターへの取り組み
 1.1 開発取り組みの概要
 1.2 工業化における課題
  1.2.1 マイクロバブル発生装置の導入における課題
  1.2.2 発生気泡サイズの把握
  1.2.3 マイクロバブルの槽内への分散・混合
  1.2.4 装置導入における菌体へのせん断応力の評価
2.実証アプロ―チ
 2.1 マイクロバブル・バイオリアクター実証装置の活用
 2.2 数値流体解析(Computational Fluid Dynamics)
 3.3 培養・発酵の実施例
3.まとめ


2節 流加培養による生産性向上
1.流加培養の基礎
 1.1 流加培養とは
 1.2 基質の流加方法
 1.3 流加培養のモデル化
2.流加培養の実際
 2.1 フィードバックのない流加培養
  2.1.1 定速流加培養
  2.1.2 指数流加培養
 2.2 フィードバックのある流加培養
  2.2.1 フィードバック制御
  2.2.2 直接法
  2.2.3 間接法
  2.2.4 流加培養の最適化


3節 副生物を抑制した流加培養
1.回分培養の問題点
2.指数的流加培養
3.好気培養におけるNAD+の再生
4.パン酵母生産におけるRQ制御とアルコール制御
5.組換え大腸菌の流加培養
6.乳酸菌の好気的流加培養


4節 撹拌槽型バイオリアクターの消泡技術
はじめに
1.消泡剤の利用
2.消泡装置の利用
 2.1 回転体を利用する消泡装置
  2.1.1 インペラー型消泡装置
  2.1.2 コニカル型消泡装置
  2.1.3 回転円板型消泡装置
  2.1.4 剪断型消泡装置
 2.2 スプレー型消泡装置
 2.3 各種消泡装置の性能比較
3.液中の撹拌翼の利用
4.消泡装置の設置
5.撹拌軸に取り付けた消泡装置の消泡性能の改善


5節 抗体生産CHO細胞の培養プロセスにおける凝集化抗体の発生機構と抑制への考察
はじめに
1.培養プロセスにおけるタンパク質/抗体凝集の報告例
 1.1 培養液中(細胞外)を想定したタンパク質凝集
 1.2 宿主細胞内におけるタンパク質凝集
 1.3 タンパク質凝集に関連した報告
2.培養プロセスにおけるタンパク質/抗体凝集の発生機構と抑制への考察
 2.1 ケミカルシャペロン添加による難発現性抗体の凝集抑制
 2.2 凝集抗体の糖鎖構造解析と糖鎖付加による安定化
 2.3 凝集抗体の分泌仮説
 2.4 培養プロセスの凝集抗体の構造的特徴
 2.5 抗凝集性を備えた抗体配列の設計
 2.6 連続生産プロセスのPerfusion培養における抗体高品質化
3.最後に


6節 撹拌翼を有しない3Dバイオリアクターの応用展開
はじめに
1.バイオリアクターの比較
 1.1 シングルユースバッグを用いたバイオリアクター
 1.2 シングルユースバッグ活用の利点
 1.3 撹拌翼を有しない3Dバイオリアクターについて
2.動物細胞
 2.1 抗体医薬品の製造におけるシングルユース培養装置の応用
  2.1.1 シングルユースバイオリアクターの構造
  2.1.2 シングルユースバッグの構造
  2.1.3 シングルユースバッグを用いた細胞培養の準備
  2.1.4 シングルユースバッグを用いた細胞培養
  2.1.5 細胞培養の終了
  2.1.6 CHO細胞培養用のシングルユースバッグを用いたバイオリアクターの特徴
 2.2 再生医療等製品の製造におけるシングルユース培養装置の応用
  2.2.1 シングルユースバッグを用いたバイオリアクターでのマイクロキャリアーでの培養
  2.2.2 シングルユースバッグを用いたバイオリアクターでのスフェロイドの培養
3.微生物
 3.1 固定式ファーメンターとシングルユースバッグの違い
4.シングルユースバッグを用いたバイオリアクターの今後


◇第4章 こんな時どうするスケールアップトラブル対策◇


1節 ラボスケールの培養成績が実生産スケールで達成できない原因
はじめに
1. 培養容器の幾何学性があっていない、装置のパラメータ制御が統一されていない
 1.1 スケールアップとは
 1.2 培養容器の幾何学性
 1.3 装置パラメータ制御の統一
2.スケーリングパラメータのからくり
 2.1 容量あたりの撹拌動力(Power input per volume P/V)
 2.2 酸素移動容量係数(kLa)
 2.3 単一なスケーリングパラメータの使用から複数のスケーリングパラメータの使用へ
3.デザインスペースの確立
 3.1 培養におけるデザインスペースの考え方


2節 生産性向上を目指した高密度培養技術
はじめに
1. なぜ高密度培養、プロセスの強化が必要なのか
2.高密度培養、プロセスの強化のアプローチ
 2.1 4つのカテゴリ
 2.2 N-1パフュージョン
 2.3 高密度細胞培養(フェドバッチ)
 2.4 パフュージョン
 2.5 連続パフュージョン
3.まとめ


3節 糸状菌の菌糸接着のメカニズムの解析と有用物質高生産への応用
はじめに
1. 菌糸接着因子の発見
 1.1 糸状菌の細胞壁構築シグナル伝達
 1.2 菌糸接着因子としての細胞壁α-1,3-glucan(AG)
 1.3 第二の菌糸接着因子ガラクトサミノガラクタン(GAG)
2. 分散型糸状菌を用いた攪拌効率改善技術
 2.1 フラスコレベルでの物質高生産性
 2.2 ジャーファーメンターにおける分散型株の培養特性
おわりに



◇第5章 各種細胞の大量培養における注意点 ◇

1節 ヒトiPS細胞の凝集制御技術と大量培養
はじめに
1.浮遊懸濁培養における凝集体形成と増殖
2.添加物による初期凝集の制御
3.ドーナツ型による過度の凝集の抑制
4.培養後期における物理的障害の抑制
5.おわりに

2節 組織・臓器再生のためのパルス加圧式バイオリアクタの開発
はじめに
1.灌流不均衡に伴う虚血と浮腫
2.外部加圧機構による灌流の効率化
3.生体外灌流のためのパルス加圧式バイオリアクタの開発
4.パルス加圧機構導入による灌流の改善
5.組織・臓器再生のための灌流培養の長期化
6.生体外治療研究に向けた灌流培養システムの構築
おわりに

 

 


◇ 第6章 各種培地の特性と選び方・使い方と新培地の開発 ◇

1節 再生医療用 iPS/ES細胞用培地事業 〜細胞治療製品の製造に資する培地開発〜
はじめに
1.大量培養・臨床使用に求められる培地とは
2.臨床向け細胞培養用培地の規制はあるのか?
3.味の素鰍ェなぜ培地を開発したのか
4.再生医療iPS/ES細胞用培地に求められるものは
5.再生医療用 iPS/ES細胞用培地 StemFit?培地の誕生
6.iPS/ES細胞の研究開発にフィットしたStemFit?培地
7.StemFit?で実現した、簡便かつ経済性の高いiPS/ES細胞培養法
8.iPS/ES細胞の未分化維持培養用培地から、分化誘導用培地・間葉系幹細胞用培地開発への展開
9.再生医療の実用化に向けた培地・培養技術
10.たかが培地、されど培地。

2節 CHO細胞培養のための培地とその使い方
はじめに
1.CHO細胞培養培地にもとめられるもの
2.CHO細胞培養培地の種類
3.CHO細胞培養培地成分の特徴
 3.1 アミノ酸
 3.2 糖類
 3.3 ビタミン
 3.4 無機塩類・微量元素
 3.5 その他化合物
4.培地選定における培地評価方法
 4.1 培地選定のための評価指標
 4.2 培養方法の考慮
 4.3 細胞の馴化と基礎培地選定
 4.4 フィード培地選定
 4.5 培地評価系
5.培地開発方法
 5.1 培地開発における要求事項
 5.2 培地開発における一般的手法
 5.3 培地メーカーにおける培地開発の実例
  5.3.1 開発目標と培地設計コンセプト
  5.3.2 先端培地開発
  5.3.3 培地の工業化と製造
6.最後に

 


◇ 第7章 バイオリアクターを利用した物質生産の事例:医薬品・食品・化粧品編◇


1節 鶏卵バイオリアクターによる革新的な組換えタンパク質生産
はじめに
1.鶏卵バイオリアクター技術の背景
 1.1 組換えタンパク質生産の課題と「生物工場」
 1.2 組換えニワトリを用いたタンパク質生産の問題点
2.遺伝子ノックインによる鶏卵バイオリアクター技術の開発
 2.1 ニワトリ始原生殖細胞を用いた遺伝子改変技術
 2.2 鶏卵バイオリアクターを実現するゲノム編集遺伝子ノックイン
 2.3 ノックイン鶏卵の解析
 2.4 鶏卵バイオリアクターによる多様な組換えタンパク質生産
3.鶏卵バイオリアクターの特徴、展望、課題
 3.1 鶏卵バイオリアクターの長所
  3.1.1 組換えタンパク質の低コスト生産性
  3.1.2 組換えタンパク質の極めて高い生産性と生産調整の柔軟性
  3.1.3 生産の堅牢性
 3.2 鶏卵バイオリアクターの展望と課題
  3.2.1 鶏卵バイオリアクターの医薬品承認事例
  3.2.2 ゲノム編集技術の利用
  3.2.3 糖鎖修飾
4.鶏卵バイオリアクターを用いた組換えタンパク質の受託生産
5.おわりに


2節 昆虫細胞を用いた組換えタンパク質の生産
はじめに
1.昆虫細胞の培養法
2.昆虫細胞−バキュロウイルス系を用いた組換えタンパク質生産
3.組換え昆虫細胞を用いたタンパク質生産
おわりに


3節 糸状菌バイオリアクターによる機能性糖類(エチル-α-グルコシド)の生産
はじめに
1.α-EG高生産性糸状菌の検索
2.Aspergillus kawachii N-3株が有するα-グルコシダーゼおよびアミラーゼの特性
3.Aspergillus kawachii N-3株によるα-EGの生産
4.固定化Aspergillus kawachii N-3株によるα-EGの連続生産
5.おわりに

4節 流加培養したビール醸造用酵母の特性解析および醸造特性改善
はじめに
1.酵母の特徴
 1.1 酵母における呼吸と発酵
 1.2 ミトコンドリアの機能
2.ビール製造
 2.1 ビール醸造用酵母
 2.2 ビール製造における発酵工程と酵母培養工程
 2.3 流加培養
3.ビール醸造用酵母への流加培養技術の適用における課題
 3.1 流加培養酵母による次発酵のビールと連用により造られたビールの香味品質の違い
 3.2 流加培養酵母の次発酵のビールのコハク酸濃度の高さ
4.流加培養酵母の遺伝子発現解析、及びミトコンドリア蛍光観察
 4.1 DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現解析
 4.2 ミトコンドリア膜電位依存的蛍光色素を用いた蛍光顕微鏡観察
5.高糖濃度好気馴化法の開発
 5.1 高糖濃度好気馴化法の開発概要
 5.2 高糖濃度好気馴化法によるコハク酸濃度の変化
まとめ


5節 植物一過性発現による組換えタンパク質の生産
はじめに
1.magnICON?システム
 1.1 magnICON?によるタンパク質発現
 1.2 magnICON?ベクター
2.生産基盤技術
 2.1 精製に関する技術開発
3.有用タンパク質発現の事例
 3.1 抗体の発現と性能
 3.2 酵素の発現と性能
 3.3 SARS-CoV-2 NPの発現
おわりに


6節 バイオリアクターシステムを活用した複合糖質合成
はじめに
1.化学―酵素法による糖タンパク質の合成
 1.1 エンド-β−N−アセチルグルコサミニダーゼを用いる糖鎖転移反応
 1.2 化学―酵素法の限界
2.Endo-Mマイクロバイオリアクターの開発とその糖鎖転移反応
 2.1 Endo-Mの固定化
 2.2 マイクロバイオリアクターの作成9)
 2.3 マイクロバイオリアクターの効率
3.PNGaseFマイクロリアクターを用いた糖鎖複合体の合成
 3.1 PNGaseFを用いた糖鎖の調製
 3.2 マイクロバイオリアクターを用いた単回式酵素反応
 3.3 マイクロバイオリアクターを用いた循環式酵素反応
4.マイクロバイオリアクターを用いた還元糖鎖調製の最適化
 4.1 連結マイクロバイオリアクターの酵素反応
 4.2 連結マイクロバイオリアクターの流速、pHにおける条件検討
5.今後の展望


7節 界面バイオプロセスによる医薬品・化粧品原料の生産
はじめに
1.界面バイオリアクターによる医薬品原料の合成
 1.1 固/液界面バイオリアクター(S-L IBR)による高血圧症治療薬原料の合成
 1.2 固/液界面バイオリアクター(S-L IBR)による胆石溶解剤原料の合成
 1.3 液/液界面バイオリアクター(L-L IBR)による生物活性物質の合成
2.界面ファーメンターによる抗カビ性香料原料の発酵生産
3.界面スクリーニング法による医薬候補物質の探索


8節 組織再生のためのバイオリアクター設計とスケールアップ
はじめに
1.組織再生のための様々な3次元培養
 1.1 3次元培養を可能とするスキャフォールドや細胞凝集
 1.2 組織再生を効率化するバイオリアクター
 1.3 細胞凝集体の回転培養による軟骨組織の再生
 1.4 凝集体培養による軟骨組織再生に有効なバイオリアクターの決定
2.バイオリアクターのスケールアップ
 2.1 スケールアップの基本
 2.2 バイオリアクターのスケールアップ
おわりに


9節 固定化酵素・微生物を用いた香料化合物の生産
はじめに
1.固定化酵素法
2.補酵素非依存型酵素を利用したフェルラ酸からのバニリン生産
3.固定化酵素を利用したバニリン生産
4.固定化微生物を利用したバニリン生産
おわりに


10節 乳酸菌を用いた機能性食品・化粧品素材の発酵生産
はじめに
1.乳酸菌の摂取による機能性
 1.1 機能性食品原料としての乳酸菌
 1.2 乳酸菌の培養
 1.3 乳酸発酵形式と乳酸菌
2.乳酸菌による機能性物質生産への展開
 2.1 乳酸菌による飽和脂肪酸代謝産物の機能性
 2.2 乳酸菌によるGABAの発酵生産
 2.3 腸内細菌代謝産物から探る機能性物質


11節 麹菌によるタンパク質大量生産システム
はじめに
1.シス・エレメントRegionIIIを利用したプロモーターの改良
2.5'UTRの改変による翻訳の効率化
3.高効率なターミネーターの取得
4.異種遺伝子DNA配列の最適化
5.ジャーファーメンターによる酵素生産
6.麹菌タンパク質大量生産システムの現状
7.課題と今後の展望


12節 膜を用いたバイオリアクターの新展開
はじめに
1.生体高分子膜によるオリゴ糖の生産プロセス
 1.1 生体高分子を複合させた酵素固定膜による多糖の加水分解
  1.1.1 生体高分子による架橋剤不要な酵素固定膜の調製
  1.1.2 デンプンの加水分解による反応活性の評価
 1.2 生体高分子を基材としたナノろ過膜によるオリゴ糖の分離
2.膜界面を反応場とした酵素反応による機能性分子の合成
 2.1 分子が集合した流動性を有する膜界面
 2.2 膜界面を反応場とした導電性ポリアニリンの酵素合成
3.正浸透膜法による都市下水の濾過濃縮
 3.1 正浸透膜法の研究動向
  3.1.1 FO 法の透水理論
  3.1.2 FO 法の排水処理への応用
 3.2 FO-AnMBR-FO システムによる都市下水処理
  3.2.1 FO-AnMBR-FO システムの概要
  3.2.2 中空糸FO膜を用いた都市下水濃縮(1st FO)システム
  3.2.3 中空糸FO膜を用いた都市下水濃縮と膜ファウリング
  3.2.4 都市下水濃縮における洗浄効果および膜透過水の水質
おわりに


◇ 第8章 バイオリアクターを利用した物質生産の事例:素材・エネルギー編◇

1節 糸状菌によるエタノール生産
はじめに
1.バイオエタノールの開発動向
 1.1 第1世代、第2世代バイオエタノール
 1.2 日本におけるバイオエタノール生産
2.エタノール発酵糸状菌
 2.1 Mucor属糸状菌によるエタノール生産
 2.2 キシロース発酵効率の向上
 2.3 リアクターを用いた高効率エタノール生産プロセス
3.エタノール発酵糸状菌の二形成
 3.1 形態変化に伴うエタノール生産の変化
 3.2 撹拌型バイオリアクターを用いたMucorの二形成を活用したエタノール生産プロセス
 3.3 連続培養による酵母型Mucorを用いたエタノール生産
おわりに


2節 熱溶菌糸状菌からグルコースの生産
はじめに
1.熱溶菌糸状菌の分離
2.熱溶菌糸状菌の同定および生育
3.各種木質バイオマスとFusarium sp. 72-1を用いたグルコース生産
4.熱溶菌糸状菌からグルコース生成のメカニズム
5.木質バイオマスと熱溶菌糸状菌から生成されたグルコースを用いたエタノール生産
6.おわりに


3節 積層バイオリアクターによる光生物学的水素生産
はじめに
1.光生物学的水素生産法
 1.1 ヘテロシスト形成型シアノバクテリアのニトロゲナーゼを利用した水素生産
 1.2 紅色細菌による水素生産
 1.3 シアノバクテリアと紅色細菌による水素生産の比較
2.微生物マットを模倣した積層バイオリアクター
 2.1 自然界における微生物マット
 2.2 微生物マットを模倣したバイオリアクターの提案
3.シアノバクテリアと紅色細菌を積層したバイオリアクター
 3.1 概要
  3.1.1 培養株
  3.1.2 培養条件
  3.1.3 バイオリアクターを用いた水素生産のための培養条件
 3.2 発生した水素の定量
4.各種評価結果
 4.1 シアノバクテリア層の細胞密度と下層への光透過率
 4.2 水素生産活性
おわりに


4節 ポリヒドロキシアルカン酸の微生物合成
はじめに
1.PHAの種類と生合成経路
2.PHAの材料物性
3. 糖類からのPHA生産
4. 植物油および脂肪酸からのPHA生産
5. 二酸化炭素からのPHA生産
おわりに


5節 乳酸ポリマーP(LAHB)の微生物生産
はじめに
1.新規乳酸ポリマーP(LAHB)の創製
 1.1 微生物ポリエステルの生合成
 1.2 乳酸重合酵素の発見
 1.3 P(LAHB)生合成系の進化:乳酸分率と生産性の向上
 1.4 新たに誕生したP(LAHB)の基礎物性
2.実バイオマスからのP(LAHB)生産一貫プロセス
 2.1 ジャーファーメンター培養によるポリマー生産の最適化:実バイオマスからの一貫生産プロセスに向けて
まとめと将来展望


6節 固定化酵素・バイオリアクターを利用したエステル合成
はじめに
1.粉末酵素法
2.修飾酵素法
 2.1 逆ミセル法
 2.2 高分子修飾法
 2.3 界面活性剤修飾法
3.固定化酵素を用いたバイオリアクター
 3.1 固定化酵素
 3.2 酵素固定化バイオリアクター
おわりに


7節 バイオリアクターを用いた酵母による2,3-ブタンジオール生産
はじめに
1.2,3-BDOおよびその誘導体
 1.1 2,3-BDOの特徴
 1.2 2,3-BDOの誘導体
2.微生物による2,3-BDO生産
 2.1 2,3-BDO生産に係る代謝経路
 2.2 天然に2,3-BDOを生産する微生物
 2.3 遺伝子組換えにより2,3-BDOを生産する微生物
3.酵母における2,3-BDO 生産遺伝子の発現
4.エタノール生産の抑制による2,3-BDO生産性の向上
5.補因子不均衡解消による2,3-BDO生産性の向上
6.2,3-BDO培養方式と生産性
 6.1 回分式培養および半回分式培養による2,3-BDOの生産
 6.2 連続式培養による2,3-BDOの生産
7.培養液からの2,3-BDO分離回収法
おわりに


8節 水素ガスと二酸化炭素からメタンを生成するバイオリアクター
はじめに
1.CO2削減に向けた取り組み
 1.1 CCUS
 1.2 CCU
2.CO2のメタン化技術(メタネーション)
3.メタン生成リアクターの開発
 3.1 リアクターの概要
 3.2 CO2とH2からのメタン生成
 3.3 嫌気性地下水とそこに含まれる微生物群集を用いたメタン生成
おわりに


9節 超音波照射を用いた酵素反応によるバイオディーゼルの生産
1.バイオディーゼルの製造と既往の研究動向
2.酵素を使用したバイオディーゼル生産
3.超音波照射を伴うバイオディーゼル燃料の製造
 3.1 超音波の作用
 3.2 超音波照射による酵素を用いたバイオディーゼル燃料
4.二槽循環型反応器
 4.1 超音波照射の直接被曝時間の制御による生産プロセスの最適化

 


◇第9章 シングルユースバイオリアクターの使用法と品質管理◇

1節 シングルユースバイオリアクターの導入・運用におけるリスクマネジメント
はじめに
1.SU製品の導入に関わるQuality by Design (QbD)の考え方
2.SUバイオリアクターの運用に求められる総合的なサプライチェーン管理
3.サプライヤー管理と材質の評価
4.生産現場でのリスクマネジメント
 4.1 マニュアル作業増加のリスク
 4.2 機器操作手順作成の管理戦略
 4.3 作業性検討における留意点
 4.4 作業員教育の管理戦略と課題
5.まとめ
6.おわりに



2節 シングルユースバイオリアクターからの抽出物、浸出物の分析
はじめに
1.抽出物、浸出物の分析を行う前に
 1.1 シングルユースシステムコンポーネントの多様性
 1.2 各種プラスチックの製造の流れ
 1.3 毒性、発がん性、免疫原性の問題、細胞増殖においての影響
 1.4 二つのワーキンググループ
 1.5 抽出物、浸出物の定義
 1.6 抽出物、浸出物の評価の手順
  1.6.1 PQRIによる抽出物、浸出物の評価手順
2.抽出物、浸出物の分析
 2.1 様々な機器分析とその抽出法
 2.2 GC/MSの代表的なサンプル前処理法溶媒抽出法
  2.2.1 ヘッドスペース法
  2.2.2 スタバー抽出法
 2.3 LC/MS代表的なサンプル前処理法溶媒抽出法
 2.4 GC/MSによる分析
 2.5 LC/MSによる分析
 2.6 プラスチック中の添加剤の保持時間をシミュレーションするソフトウェア
  2.6.1 予測代謝物の構造式入力
  2.6.2 最適カラムと溶媒の選択
  2.6.3 熱可塑性樹脂用ライブラリー例


3節 シングルユース設備導入事例
はじめに
1.新設計画
 1.1 コンセプト
 1.2 バイオ医薬品と設備
 1.3 シングルユース設備の特徴
 1.4 シングルユース設備の導入
2.導入スケジュール
3.設備選定
4. 導入設備
 4.1 想定製造フロー概略
 4.2 培養工程設備
 4.3 精製工程設備
 4.4 培地調製、バッファー調製
 4.5 壁貫通チョークバルブ
5.運転事例
6.今後の課題



◇第10章 センサー・画像による培養のリアルタイム管理◇

1節 インラインセンサーを用いたCHO細胞培養のリアルタイムモニタリング
はじめに
1.インラインセンシングの対象と手法
2.リアルタイムモニタリングと培養過程の制御
3.インラインセンシングによるアルタイムモニタリングの実例
4.リアルタイムモニタリングによるグルコース濃度制御の例
5.今後の展望


2節 再生医療等製品の製造と品質リアルタイムモニタリング
はじめに
1. 再生医療等製品の製造
 1.1 蛍光センサー(pH、溶存酸素濃度)
 1.2 シングルユースpH電極
 1.3 生細胞数センサー
2. 品質のリアルタイムモニタリング


3節 細胞画像情報解析を用いた培養細胞品質のモニタリング
はじめに
1.バイオリアクターにおけるモニタリング
2.細胞製造分野におけるQuality by Design(QbD)コンセプト
3.細胞画像情報を用いた培養細胞品質のモニタリング
 3.1 細胞画像情報解析と細胞品質管理
 3.2 細胞画像情報解析の利点と欠点
 3.3 細胞画像情報解析パイプラインの構築には
  3.3.1 「目を向ける=撮影」技術の理解
  3.3.2 「見極める=認識」技術の理解
  3.3.3 「判断する=評価」技術の理解
 3.4 細胞画像情報解析を用いたリスク回避
  3.4.1 接着系細胞の細胞画像情報解析によるリスク回避
  3.4.2 浮遊系細胞の細胞画像情報解析によるリスク回避
4. 細胞画像情報解析を用いるためのバイオリアクター設計に求められること
おわりに

 


◇ 第11章 スマートセルの動向と効率的創製に向けたAI活用◇

1節 国内におけるスマートセルの動向
はじめに
1.スマートセルとは
 1.1 スマートセルの要素@:高度な機能のデザイン
 1.2 スマートセルの要素A:機能の発現の制御
2.スマートセル開発の動向
 2.1 海外の動向
 2.2 国内の動向
 2.3 代謝経路設計技術
 2.4 長鎖DNA合成技術とハイスループット形質転換技術
 2.5 ハイスループット高精度メタボローム解析技術
 2.6 要素技術を連結したDBTLワークフローの構築によるアルカロイド高生産化に向けた応用
3.今後の展望


2節 スマートセルの効率的創製に向けた情報解析技術とAI活用
はじめに
1.代謝モデルの構築
2.新規代謝経路の探索と設計
3.代謝シミュレーションによる代謝系改変方策の探索
4.酵素およびその候補配列の探索・選抜
5.代謝経路の最適化
6.知識ベース基盤の構築
おわりに


◇ 第12章 バイオリアクター関連の特許動向と今後の研究開発◇

1節 培養方法・培養装置に関する特許出願動向と今後の研究開発
はじめに
1.特許制度の概要
 1.1 特許制度とは
 1.2 特許法上の「発明」
 1.3 特許要件
 1.4 産業上利用可能性
 1.5 新規性及び進歩性
 1.6 特許権の効力
2.細胞培養方法・培養装置に関する特許分類
 2.1 国際特許分類(IPC)
 2.2 FI(ファイルインデックス)
 2.3 Fターム
3.近年の出願動向


2節 センサ、モニタリング技術に関する特許出願動向と今後の研究開発
はじめに センサ、モニタリング技術に関する特許出願動向と今後の研究開発
1.センサ、モニタリングの知財
2.センサ、モニタリング技術
3.研究開発の方向
 3.1 概論
 3.2 特許と非特許
4.AI,IoT関連
5.今後の技術開発の方向性

 

     

 

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