皮膚の測定評価と
可視化、イメージング技術

●　化粧品、美容機器、外用剤、健康食品等の評価に必須となる各種評価法
　　・皮脂量、皮膚色、メラニン、角層水分量
　　・TEWL(経表皮水分蒸散量)、表皮pH、発汗量
　　・皮膚ストレス、皮膚刺激性、皮膚浸透性

●　細胞、人工皮膚、ヒト皮膚を用いた安全性評価
　　・ヒト皮膚一次刺激性試験
　　・動物実験代替法による皮膚刺激性／皮膚感作性評価
　　・3次元培養表皮モデルを用いた皮膚刺激性試験
　　・QSAR／リードアクロスによる安全性評価法

2節　TEWL（経皮水分蒸散量）の評価
はじめに
１．TEWL（Transepidermal Water Loss）
　1.1　TEWLとは
　1.2　TEWLの測定
２．開放型経皮水分損失計
　2.1　バリアー機能の測定によく用いられている開放式経皮水分損失計
　　2.1.1　エバポリメーターＥＰ−１
　　2.1.2　テバメーターＴＭ２１０
　　2.1.3　テバメーターTMＨＥＸ
　　2.1.4　外環境変化とバリア機能（ＴＥＷＬ）
　　2.1.5　加齢変化とバリア機能（ＴＥＷＬ）
３．閉塞型経皮水分損失計
　3.1　閉塞式経皮水分損失計
おわりに

3節　表皮ｐＨの測定
はじめに
１．表皮ｐH
　1.1　ｐＨの測定原理
　1.2　実験方法
　1.3　加齢とｐH
　1.4　皮膚表面温度とｐH
　1.5　中和能
２．表皮のイオン
　2.1　イオンメーターの測定原理
　2.2　ナトリウムイオン、カリウムイオンの測定
おわりに

4節　赤外分光法による角層最表面の水分量の評価
はじめに
１．赤外分光・水晶振動子微小天秤法・相対湿度制御法（IR/QCM/RH法）による水分定量
　1.1 IR/QCM/RH法11,12, 24-27)
　1.2 IR/QCM/RH法によるケラチンへの水吸着
　1.3 角層最表面水分量の検量線と定量
　　1.3.1 IR/QCM/RH法によるケラチン中水分量検量線
　　1.3.2 ATR-IR法によるケラチン中水分量の定量
　　1.3.3 ATR-IR法によるヒト角層最表面水分量の定量
２．角度可変減衰全反射赤外分光法（VA-ATR-IR法）による角層最表面の水分深度分布
　2.1　VA-ATR-IR法による角層最表面の測定
　2.2　VA-ATR-IR法による角層最表面測定のATR補正後のスペクトル定量解析
　2.3　VA-ATR-IR法による角層最表面の水分量の深度分布
　2.4　皮膚角層最表面の構造モデルと水分挙動
３．まとめと今後の課題：赤外分光法による角層最表面の水分評価

5節　in vivo共焦点ラマン分光による皮膚の含水率の深度分布評価
はじめに
１．皮膚の含水率測定
　1.1 測定方法
　1.2 データの解析および測定結果
２. 化粧品塗布による保湿機能評価
　2.1 測定方法
　2.2 測定結果
おわりに

6節　テラヘルツ全反射減衰分光法を用いた皮膚角層水分量の計測
はじめに
１．テラヘルツ全反射減衰分光法の特徴と水分量計測
　1.1 テラヘルツ波
　1.2 全反射減衰分光法
　1.3 皮膚外用製剤に汎用される成分によるテラヘルツ波の吸収
　1.4 角層水分量とテラヘルツ波の吸収の関係
２．テラヘルツ全反射減衰分光法を用いた角層水分量計測システム
　2.1 構成
　2.2 角層水分量の計測方法
３．テラヘルツ全反射減衰分光法を用いた角層水分量計測事例
　3.1 素肌の計測
　3.2 皮膚外用製剤を塗布した状態での計測
おわりに

7節　角層微細構造の最新解析技術
はじめに
１．薬物の経皮吸収
２．角層の微細構造とその測定
３．角層微細構造解析の応用
さいごに

8節 発汗量の測定
はじめに
１．発汗の基礎
　1.1 不感蒸泄と発汗
　1.2 温熱性発汗と精神性発汗
　1.3 有効発汗と無効発汗
２．汗をはかる技術
　2.1 発汗測定法の検討
　2.2 定性法の具体例
　2.2 定量法の具体例
３．換気カプセル法を用いた発汗測定法
　3.1 換気カプセル法の原理2)
　3.2 換気カプセル型発汗計を用いた発汗測定手順と留意点
　3.3 換気カプセル型発汗計の測定データ解析
４．発汗誘発と測定
　4.1 温熱性発汗の誘発と測定
　4.2 精神性発汗の誘発と測定
　4.3 定量的軸索反射性発汗試験（QSART法）

1節　皮膚の色及びシミの測定と評価
はじめに
１．皮膚の色味の評価について-光学的な皮膚の外観(optical appearance)
２．皮膚の色及びシミ測定方法について
　1.1　皮膚の色測定について
　1.2　プローブの当て方
　1.3　測定回数
　1.4　測定部位
３．画像を用いた皮膚のシミ測定について
　3.1　シミの評価について-光学的な皮膚の外観(optical appearance)
　3.2　皮膚の色及びシミ測定機器と留意点

2節　ヒト皮膚組織内のメラニン色素の可視化
はじめに
１．メラノソームを可視化するツールの開発
　1.1 MST（melanosome-targeting tag）タグの開発
　1.2 M-INK (melanocore-interacting Kif1c-tail)の開発
２．メラノソームの可視化
　2.1 MSTを用いたメラノソームの可視化
　2.2 M-INKを用いたメラニン色素の可視化
おわりに

3節　AIを活用した画像認識技術を応用した皮膚のメラニン分布解析
はじめに
１．画像AIによるメラニン分布解析
２．角層メラニンの皮膚色への影響
３．メラニンの角層剥離への影響
　3.1 メラニンによる角層剥離抑制
　3.2 メラニンが角層剥離酵素に与える影響
４．総括

1節　皮膚レプリカによるシワの評価
はじめに
１．シワの状態
２．シワの原因
３．シワの測定法

2節　皮膚のハリ、粘弾性

3節　画像を用いたほうれい線、たるみの評価
はじめに
１．ほうれい線、たるみの原因
２．2次元的な評価方法
　2.1 2次元的解析のための画像処理
　2.2 2次元画像を用いたたるみのスコア評価
　2.3 2次元画像を用いたほうれい線の評価
　2.4 2次元画像の位置情報を用いた評価
３．3次元的な評価方法
　3.1 3次元的解析のための画像処理
　3.2 3次元画像を用いた体積評価
おわりに

4節　たるみの評価・計測法
はじめに
１．たるみとは〜その定義と発生部位〜
２．たるみの計測・評価法
　2.1 標準写真を用いたスコア評価法
　2.2 写真・2D画像データを用いたその他の計測・評価法
　2.3 実際の顔の形状を2D画像データから計測する方法
　2.4 3次元(3D)計測法
　2.5　3Dデータ解析の進化
３．たるみの原因解明に向けた皮膚計測粘弾性と皮下脂肪の構造の検討
おわりに

5節　毛穴の評価
はじめに
１．毛穴の評価測定方法及び試験デザイン例について
　1.1　被験者選定
　1.2　試験デザイン
　1.3　測定機器と測定留意点

6節　肌内部のエラスチン線維状態の可視化と構造評価
はじめに
１．摘出ヒト皮膚におけるエラスチン線維の変化
　1.1 摘出ヒト皮膚組織内のエラスチン線維の三次元画像取得と画像解析
　1.2 摘出ヒト皮膚組織における紫外線照射負荷
２．生体中のエラスチン線維の形態
　2.1 加齢による生体中のエラスチン線維の変化
　2.2 エラスチン線維構造の客観的数値評価方法の開発
３．おわりに

7節　表情の変化を伴う動的なシワの評価方法
はじめに
１．表情の変化を伴う動的なシワの評価方法
　1.1 ヒト試験によるシワの直接評価
　1.2 画像解析によるシワの間接評価
２．VISを用いたシワの評価方法
　2.1　VIS
　2.2　VISを用いたシワの評価方法
おわりに

◇第５章　皮膚の内部構造の評価、可視化 ◇

1節　皮膚内の血管情報の可視化
はじめに
１．光超音波イメージング
２．光超音波顕微鏡の構成
３．光超音波画像と超音波画像の比較
４．健常者の測定
おわりに

2節　光音響法を用いた血管構造、酸素飽和度および表皮メラニン構造の加齢変化の解析
はじめに
１．実験
　1.1　被験者および測定部位
　1.2　マイクロスコープによる表面画像計測
　1.3　光音響イメージングによる皮膚内部計測
２．光音響計測画像データからの血管およびメラニン構造の抽出
３．酸素飽和度の算出
４．結果・考察

3節　in vivo共焦点レーザー顕微鏡による皮膚内部の評価
はじめに
１．in vivo共焦点レーザー顕微鏡
２．in vivo共焦点レーザー顕微鏡による皮膚内構造の観察
　2.1 測定方法
　2.2 測定事例
おわりに

4節　in vivo共焦点ラマン分光による皮膚構成成分の深度分布評価及び成分の浸透性評価
はじめに
１．皮膚構成成分の深度分布評価
　1.1 測定方法
　1.2 データの解析
２．皮膚に塗布した物質の浸透性評価
　2.1 測定方法
　2.2 データの解析
　　2.2.1 単一成分系の浸透性評価
　　2.2.2 混合成分系の浸透性評価
　　2.2.3 皮膚内在成分の浸透性評価
おわりに

5節　質量分析イメージングによる有効成分の浸透評価
はじめに
１．質量分析イメージングの歴史的発展
　1.1 初期の質量分析技術
　1.2 生体試料へのブレイクスルー：MALDI-MSIの登場
　1.3 技術の多様化：新しいイオン化法の開発
　1.4 高空間分解能化と高速化への取り組み
２．質量分析イメージングの基本原理
　2.1 試料前処理とマトリックス塗布
　2.2 イオン化と質量分析
　2.3 データ処理と画像構築
３．最新の技術動向と展望
４．MALDI-MSIを用いた人工皮膚膜における薬剤浸透可視化への応用
　4.1 研究背景
　4.2 実験
　4.3 結果と考察

2節　液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析を組み合わせた角質層セラミド測定法
はじめに
１．セラミドの構造多様性と皮膚におけるセラミド組成
　1.1 セラミドの構造多様性
　1.2 皮膚病態／乾燥時における角質層セラミド量・組成の変化，肌指標とセラミドとの相関
２．テープストリッピングによる角質層の採取とセラミドの抽出
　2.1 テープストリッピングによる角質層の採取
　2.2 角質層サンプルからのセラミド抽出
　　2.2.1 遊離セラミドの抽出
　　2.2.2 結合型セラミドの抽出
　　2.2.3 内部標準物質
　2.3 角質層サンプルのタンパク質定量
３．液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析計を用いた測定と解析
　3.1 LCによる分離
　3.2 質量分析計によるセラミドの分離と検出
　　3.2.1 質量分析計の構成と特徴，測定モード
　　3.2.2 LC-MS/MSを用いたセラミドの測定とその注意点
　3.3 定量とデータの評価
おわりに

3節　ヒト真皮におけるコラーゲン線維構造の定量評価
はじめに
１． SHG顕微鏡とは
　1.1 SHG光の発生原理
　1.2 SHG顕微鏡
２．SHG顕微鏡を用いたコラーゲン線維構造の定量評価の手法
　2.1 輝度解析
　2.2 光学応答解析
　2.3 画像解析
３．まとめと展望

4節　ヒト真皮におけるエラスチン線維の可視化
はじめに
１．エラスチン線維評価の背景
　1.1 組織学的評価基準
２．２光子蛍光を用いた皮膚内部エラスチン線維の可視化
　2.1 ２光子（多光子）蛍光顕微鏡
　2.2 評価例
　2.3 定量例

1節　非侵襲な皮膚の糖化ストレスの評価
はじめに
１．皮膚中AGEs蓄積量の測定
　1.1 AGE Reader による測定
　1.2 AGE Readerによる皮膚AGEs測定値の意義
　1.3 AGEs センサによる測定
　1.4 AGEs センサによる皮膚AGEs測定値の意義
　1.5 AGE Reader とAGEs センサによる皮膚AGEs測定値の違い
２．テープストリップ法による角層CMLの測定
　2.1 テープストリップ法による角層CML測定
　2.2 抗糖化作用を有する食品摂取後の角層CML量の評価
３．皮膚AGEs測定における課題

2節　皮膚の極微弱発光による酸化ストレス評価
はじめに
１．生体極微弱発光（バイオフォトン，UPE）
　1.1 バイオフォトン研究の歴史1)
　1.2 バイオフォトンの発光メカニズム
　1.3 ヒト皮膚のバイオフォトン発光と遅延発光
２．生体極微弱発光の計測
　2.1 発光強度計測
　2.2 発光画像計測
　2.3 分光計測
３．ヒト皮膚の酸化ストレスと生体極微弱発光
　3.1 ヒト体表で観測されるバイオフォトン発光
　3.2 顔のバイオフォトン発光画像計測による酸化ストレス評価
　3.3 ヒト皮膚組織の遅延発光の分光的評価
おわりに

3節　皮膚から出るストレスガスの識別
はじめに
１．皮膚から出るストレスガス
２．低濃度ガスのセンシングに向けたセンサ感応膜「酸化スズナノシート樹枝状構造膜」の開発
３．ストレスマーカーガスのセンシング・識別
おわりに

１節　1節 ヒトパッチテスト
はじめに
１．準備
　1.1 入手可能なパッチテスト試薬
　1.2　検査を行う物質の調整
　　1.2.1　日常使用している物質
　　1.2.2　使用経験のない化学物質
　1.3　パッチテストユニット
　1.4　テスト試料をユニットにセットする
２．48時間クローズドパッチテスト
　2.1 ユニット貼付
　2.2 マーキング
　2.3　判定時間
３．光パッチテスト
　3.1　ユニット貼付
　3.2　紫外線照射と判定時間
４．オープンテスト
　4.1　方法
　4.2　判定時間
５．セミオープンテスト
　5.1　方法
　5.2　判定時間
６．ストリップパッチテスト
　6.1　方法
　6.2　判定
７．スクラッチパッチテスト
　7.1　方法
　7.2　判定
８．Repeated open application test(ROAT)
　8.1　方法
　8.2　判定
９．判定
　9.1　判定基準
　9.2　判定時間
　9.3　刺激反応
　9.4　遅発反応
　9.5　偽陽性、偽陰性
　9.6　交差反応
終わりに

2節　河合法によるヒト皮膚一次刺激性試験
はじめに
１．皮膚刺激
２．河合法
　2.1 試験方法
　　2.1.1 試料の貼付
　　2.1.2 レプリカの採取
　　2.1.3 観察
　2.2 判定方法
　　2.2.1 A-Stage（円形皮丘）
　　2.2.2 B-Stage（陥凹皮溝；皮溝深化）
　　2.2.3 C-Stage（膜状鱗屑，皮溝浅化，皮溝消失，不整皮丘皮溝，皺襞皮丘）
　　2.2.4 D-Stage（肉眼的な炎症反応）
　2.3 総合判定
３．追跡調査
４．河合法による評価が適していると考えられるケース
　4.1 繊維製品の評価（物理刺激）
　4.2 繊維製品の評価（化学刺激）
　4.3 揮発性成分を多量に含む製剤の評価
　4.4 微弱な刺激差の評価
　4.5 複数製品の重ね塗りの評価
　4.6 皮膚に色素が残留する試験品の評価
おわりに

◇第９章　細胞、人工皮膚、ヒト皮膚を用いた安全性評価、有効成分の浸透度評価◇

1節　動物実験代替法を用いた皮膚刺激性／皮膚感作性評価の現状
はじめに
１．皮膚刺激性
　1.1　代替法
　　1.1.1 TG430: In vitro 皮膚腐食性：経皮電気抵抗試験（TER）
　　1.1.2 TG431: In vitro 皮膚腐食性：再構築ヒト表皮（RhE）試験法
　　1.1.3 TG435: 皮膚腐食性評価のためのin vitro膜バリア試験法
　　1.1.4 皮膚刺激性　TG439: In vitro 皮膚刺激性：再構築ヒト表皮試験法
　1.2　動物試験
　1.3　IATAおよびガイダンス
２．皮膚感作性
　2.1　動物試験
　2.2　代替法の開発
　　2.2.1　TG442C
　　2.2.2　TG442D
　　2.2.3　TG442E
　2.3　ディファインド アプローチおよびガイダンス
３．光毒性
　3.1　代替法
　　3.1.1　OECD TG101: UV/VIS吸収（光吸収）
　　3.1.2　OECD TG432: In vitro 3T3ニュートラルレッド取り込み（NRU） 光毒性試験（PT）
　　3.1.3　OECD TG495: ROSアッセイ
　　3.1.4　OECD TG498: In vitro光毒性：再構築ヒト表皮光毒性試験法
　3.2　IATA、ガイドラインおよびガイダンス
まとめ

2節　脂肪由来幹細胞の化粧品評価への活用技術
はじめに
１．研究評価系に適切な3次元培養ヒト皮膚モデルの構成の考察
　1.1 細胞種の選択
　1.2 細胞の位置・配置と組織（層）間の連絡
２．人工真皮層の作製法の考察
３．香粧品評価に有用なヒト初代細胞群の特性を利用した2D-3D皮膚評価モデルの開発
おわりに

3節　3次元培養表皮モデルを用いた皮膚刺激性試験
はじめに
１．皮膚刺激性試験代替法の活用
　1.1　OECD TG 439
　1.2　原料評価における動物実験代替法の活用
　1.3 製剤評価における動物実験代替法の活用
２．敏感肌を想定したRhEを用いた化粧品製剤の皮膚一次刺激性試験法の開発
　2.1 開発の背景
　2.2　敏感肌を想定したin vitro皮膚刺激性試験の検討
　2.3 被験物質
　2.4 培養日数の異なるRhEのバリア機能評価
　2.5 培養日数の異なるRhEの刺激感受性の変化
　2.6 曝露時間延長による刺激感受性の変化
　2.7 RhEと曝露時間の刺激感受性レベル
　2.8 敏感肌用化粧品に対する刺激感受性の評価
おわりに

4節　3次元皮膚モデルを用いたin vitro試験による成分の皮膚浸透性/透過性評価
はじめに
１．三次元皮膚モデルとは
　1.1　外観と構造
　1.2　皮膚モデルを用いる利点
　1.3　皮膚モデルを用いた試験の位置付け
２．成分の皮膚浸透性/透過性試験
　2.1　成分の浸透性/透過性試験（定量評価と可視化評価）
　　2.1.1　条件設定
　　2.1.2　試験実施
　　2.1.3　成分の皮膚中量と皮膚透過量の測定
　　2.1.4　透過プロファイルの解析
　2.2　成分の浸透/透過性試験（可視化評価）
３．成分の皮膚浸透性/透過性と効果の同時評価法
　3.1 ビタミンC誘導体適用による抗老化作用（�T型コラーゲンの合成）
　3.2 アルキルグリセリルエーテル類適用による抗炎症作用
　3.3 レチノール誘導体適用による抗老化作用（ヒアルロン酸の合成）
おわりに

5節 ヒトボランティア試験におけるテープストリッピング法を用いた皮膚浸透性の評価
はじめに
１．ヒトボランティア試験
　1.1　事前準備
　1.2　被験者選定とインフォームドコンセント
２．化粧品開発におけるテープストリッピング法による皮膚浸透性の評価
　2.1　試験開始前
　2.2　試験実施
　2.3　試験結果とデータの見方
　2.4　角層の回復
３．局所皮膚適用製剤の後発医薬品開発のための生物学的同等性試験
　3.1 皮膚薬物動態学的試験
　　3.1.1 予試験
　　3.1.2　本試験
　　3.1.3　統計処理
おわりに

6節　摘出したヒト皮膚を使った美白作用のex vivo評価法
はじめに
１．摘出皮膚の研究および産業利用についての規制
２．摘出皮膚の入手について
３．摘出皮膚等を取り扱う上での注意点
４．評価実施前の摘出皮膚の前準備
５．実効を製剤系で評価できる摘出皮膚を用いた評価の利点
６．摘出皮膚を用いた美白、色素沈着の評価について
　6.1　紫外線による色素沈着が摘出皮膚を用いた美白評価の指標となる理由
　6.2　美白評価に用いる摘出皮膚
　6.3　紫外線照射による摘出皮膚の色素沈着誘導
　6.4　紫外線照射摘出皮膚の色素沈着の程度の評価
　　6.4.1　皮膚の色調変化の評価
　　6.4.2　摘出皮膚の表皮内メラニンの定量
　　6.4.3　皮膚組織染色像による色素沈着の評価
　　6.4.4　紫外線照射による色素沈着へつながる炎症性サイトカインの分泌を指標とする評価
　　6.4.5　紫外線照射によるメラノサイトの活性化抑制を指標とする評価
おわりに

7節 QSAR／リードアクロスによる安全性評価法
はじめに
１．QSARによる評価
　1.1 QSARとは
　1.2 OECD QSARバリデーション原則
　1.3 皮膚に関するQSARモデルの例
２．リードアクロスよる評価
　2.1 リードアクロスとは
　2.2 有害性発現経路（AOP）に基づくリードアクロス
３．OECD QSAR Toolbox
　3.1　QSAR Toolboxの機能
　3.2　QSAR Toolboxのテストガイドラインへの適用
　3.3　QSAR Toolboxに関するNITEの活動
　3.4 NITEのイノベーション支援による資生堂DBのQSAR Toolboxへの搭載
４．QSAR Assessment Framework
　4.1　OECD QAFプロジェクト
　4.2　NITEのQAFプロジェクトへの関わり
終わりに

◇第１０章　ヒト皮膚試験の実施計画とデータ解析、実施ポイント◇

1節　ヒト皮膚試験の症例数設定のポイント
はじめに
１．ランダム化比較試験における目標差とサンプルサイズの計算
２．ランダム化比較試験における目標差の特定
　2.1 「何が重要な差か」を示す方法
　　2.1.1 アンカー法
　　2.1.2 分布に基づく方法
　　2.1.3 医療経済的アプローチ
　　2.1.4 標準化効果量
　2.2 「何が現実的な差か」を示す方法
　　2.2.1 パイロット試験
　2.3 「重要かつ現実的な差」を示す方法
　　2.3.1 意見聴取
　　2.3.2 エビデンスレビュー
３．サンプルサイズの報告方法

2節　美白作用評価のためのヒト試験の計画策定
はじめに
１．色素沈着生成のメカニズム
２．美白評価試験
　2.1　紫外線照射による色素沈着に対する美白試験
　　2.1.1　被験者条件
　　2.1.2　被験者数
　　2.1.3　評価部位
　　2.1.4　紫外線照射量の決定
　　2.1.5　試験品の使用
　　2.1.6　評価項目
　　2.1.7　試験スケジュール
　　2.1.8　統計解析
　　2.1.9　結果
　2.2　既存のシミに対する美白試験
　　2.2.1　被検者条件
　　2.2.2　被験者数
　　2.2.3　評価部位
　　2.2.4　被検者数
　　2.2.5　試験品の使用
　　2.2.6　評価項目
　　2.2.7　測定スケジュール
　　2.2.8　統計解析
　　2.2.9　結果
おわりに

◇第１１章　機械学習を活用した皮膚、肌状態の推定、予測技術◇

1節　AI技術を用いた化粧と肌の反射特性解析と3DCG再現
はじめに
１．肌・化粧膜の光学モデルの基礎
２．肌の３DCGレンダリングに関する研究動向
　2.1　リアルな肌の３DCG表現のモデル化
　2.2　計測データに基づいた肌の3DCGレンダリング
　2.3　ディープラーニングの導入による肌の計測と3DCGレンダリングの発展
　2.4　化粧品業界や医療分野での応用と肌測定デバイスの開発
　2.5　小括
３．肌の反射特性計測からAIへの応用まで
　3.1　計測手法の分類
　3.2　計測の具体的なフロー
　3.3　肌の計測から3DCG再現までの処理の事例（概要）
　3.4　筆者らの手法の処理フロー
　3.5　AI技術を用いた肌の反射特性解析手法
４．まとめ

2節　機械学習を活用した薬物の皮膚透過性の予測
はじめに
１．皮膚透過性の機械学習モデルの構築方法
　1.1 予測対象の皮膚透過パラメータの決定
　1.2 予測モデル構築用のデータベースの設計・入手・構築
　1.3 説明変数の生成・選択・評価
　1.4 機械学習法の適用
　1.5 機械学習モデルの検証
２．皮膚透過性の機械学習モデルの実例
　2.1 水溶液モデル
　　2.1.1　線形モデル
　　2.1.2 非線形モデル
　　2.1.3 投与液pH考慮モデル
　2.2 添加物効果／溶媒効果の組込モデル
　　2.2.1　線形モデル
　　2.2.2 非線形モデル
３．皮膚透過性予測に関するその他の方法論
４．まとめ

3節　深層学習を用いた皮膚毛細血管の評価
はじめに
１．皮膚毛細血管の観察および画像解析の事例
　1.1 皮膚毛細血管画像から抽出される指標
　1.2 皮膚・爪郭・粘膜毛細血管と組織・全身状態との関係
２．画像からの皮膚毛細血管の抽出・解析の事例
　2.1 深層学習以外の手法による毛細血管画像の抽出
　2.2 皮膚毛細血管領域の抽出における深層学習の有用性
　2.3 深層学習による物体検出を用いた毛細血管領域抽出の事例
　2.4 深層学習によるセマンティックセグメンテーションの概要
　2.5 セマンティックセグメンテーションを用いた毛細血管領域抽出と血流速度算出
　2.6 セマンティックセグメンテーションを用いた広視野画像からの多数毛細血管領域の抽出
３．おわりに

4節　顔動画像解析による皮膚解析
はじめに
１．計測と前処理
　1.1 概要
　1.2 前処理のワークフロー
　1.3 位置合わせをするメリット
　1.4 「色をそろえる」ための実践ガイド
　　1.4.1 撮影前に決めておくカメラの３つの設定
　　1.4.2 照明と室温、湿度を統制する
　　1.4.3 カラーパッチシールを貼る位置とコツ
　　1.4.4 撮影した RAW を現像しつつ色補正へ
　1.5 位置をそろえるための実践ガイド
　　1.5.1 撮影環境づくり ――「頭が動かない」セットアップ
　　1.5.2 標準顔テンプレートを作る
　　1.5.3 顔画像を標準顔テンプレートに合わせる 2 つの方式
２．顔画像におけるシワ領域抽出
　2.1 高周波成分の強調　――「シワだけを目立たせる」下ごしらえ
　2.2 二値化と細線化でシワの芯を抜き出す　――「白か黒か」にしてから線を一本に
　2.3 領域フィルタリングでノイズを削ぎ落とす　―本物のシワだけを残す仕上げ
　2.4 既製関数だけで"本来のシワ幅"を決める
　2.5 まとめ
３．顔画像におけるシミ・そばかす・母斑・毛穴の抽出
　3.1 Lab 色空間で「暗い点」を抜き出す
　3.2 バイラテラル差分で「暗い かつ 目立つ」斑点だけを残す
　3.3 まだら模様のある斑点を LBP／GLCM で補強する（必要に応じて）
　3.4 マスクを統合し、形態学演算で滑らかに整える
　3.5 輪郭の面積と円形度で毛穴とシワをふるい落とす
　3.6 小括
４．機械学習によるセグメンテーションと領域ラベリング
　4.1 ２つのアプローチの特徴と選択指針
　4.2 アプローチ１ - 深層学習による一括処理
　　4.2.1 代表的なアーキテクチャ
　　4.2.2 転移学習テンプレート
　4.3 アプローチ2 - ルールベース抽出 ＋ 機械学習ラベリング
　　4.3.1 特徴量セット
　　4.3.2 識別モデル例
　　4.3.3 学習と評価の勘どころ
　　4.3.4 処理事例
５．マスク画像を数値指標に変換する実践ガイド
　5.1 シワの各種指標を画像から定量化する
　　5.1.1 画素 → mm 換算の準備
　5.2 指標別サンプル実装
　　5.2.1 シワの長さ L［mm］
　　5.2.2 シワ線の幅 W［mm］
　　5.2.3 シワの深さ D［ΔI］（輝度差）の算出法
　　5.2.4　シワの総面積 A［mm?］
　5.3 シミの個数・面積・濃さを定量化する
　　5.3.1 シミの個数 N とラベル画像
　　5.3.2 面積 A［mm?］
　　5.3.3 濃さ (ΔL*) と 色味差 (Δa*)
６．動画から読み解く「表情シワ」――動きのある皮膚を時間軸で測る実践ガイド
　6.1 動画による時系列解析と評価指標
　6.2 撮影設定および被験者の安定化に関する技術的要件
　6.3 撮影した動画の前処理――色合わせ＋ランドマーク追跡＋安定ランドマークによる位置合わせ
　　6.3.1 フレーム間の位置合わせにおける固定基準点の設定
　　6.3.2 テンプレート・モーフィングによる高精度位置合わせ
　6.4 顔表情変化の自動区分化手法
　6.5 フレーム単位のシワ解析
　　6.5.1 バイナリマスク生成
　　6.5.2 フレームごとの画像特徴量から計算する時間変化指標
　　6.5.3 表情シワの動的変化特性の定量化
　　6.5.4 参考実装（抜粋）
　　6.5.5　目周りの表情シワの分析と特徴抽出の具体例：エージング評価への応用
　6.6　おわりに

5節　深層学習を活用した顔画像からのアクネ菌の可視化
はじめに
１．深層学習モデルの選定と構造
　1.1 モデル選定の背景
　1.2 深層学習モデルの構造
　1.3 他モデルとの比較
２．データセットの構築と画像前処理
　2.1 データセットの概要
　2.2 前処理（位置合わせ・切り出し法）
　2.3 前処理（色調補正・チャネル処理）
　2.4 皮膚画像特有の課題
３．皮膚科学的背景
　3.1 アクネ菌とニキビの関係
　3.2 生活習慣とニキビの関係
４．生成画像の精度評価と臨床的解釈
　4.1 評価指標の定義
　　4.1.1 MSE（Mean Squared Error; 平均二乗誤差）
　　4.1.2 PSNR（Peak Signal to Noise Ratio; ピーク信号対雑音比）
　　4.1.3 相関係数（Correlation Coefficient）
　4.2 評価結果の解釈
　　4.2.1 MSE/PSNRの限界
　　4.2.2 相関係数の解釈
　4.3 臨床応用上の意味合い
５．今後の課題と展望
　5.1 マルチモーダル画像の活用
　5.2 ポルフィリン以外の皮膚バイオマーカー可視化
　5.3 モデルの解釈性と説明性
　5.4 学習済みモデルの転移学習と一般化
　5.5 その他の課題
おわりに

6節　機械学習画像解析を用いた角質層細胞形態と含量の評価
はじめに
１．角層細胞画像を分析するAIモデルの構築
　1.1 角層細胞の自動認識
　1.2 角層中バイオマーカーの推定
２．肌質・肌状態の推定
　2.1 肌評価値の推定
　2.2 角層細胞の認識と形状特徴出力
おわりに

7節　生きた細胞内のタンパク質発現量を推定するAI技術
はじめに
１．蛍光像を予測する機械学習モデルの構築
　1.1 方法
　1.2 結果
２． ライブセルイメージングへの応用
　2.1 方法
　2.2 結果
おわりに