フロー合成 連続生産 書籍
 
No.2082
化学プロセスのスケールアップ、連続化
分離プロセスの最適化とスケールアップの進め方

★ 合成条件探索の時間・コスト削減に向けた機械学習の活用例!

★ 連続生産による品質変動リスクを解決するために! 『プロセス制御』 『リアルタイムモニタリング技術』!

フロー合成連続生産のプロセス設計、条件設定と応用事例

発 刊 : 2020年12月25日  体 裁 : A4判 599頁   定 価:88,000円(税込)  ISBN:978-4-86104-820-3


 
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■ 本書のポイント

■フロー合成の装置、周辺機器の設計、選定と反応条件設定
 ・配管パーツ、送液デバイスの種類と選択方法
 ・流量のモニタリングと流路切替えのポイント
 ・スラグ流の形成とその制御法
 ・曲がり管内の流動と混合メカニズム
 ・スラリーのハンドリング、流路の閉塞対策
 ・マイクロ流路デバイスの材質の種類とその特徴
 ・3Dプリンタを活用したマイクロ流路の作製
 ・反応温度、圧力、流量、滞留時間の最適条件
 ・フロー合成用触媒の詰まり対策、劣化再生方法

■バッチ生産から連続生産への転換に向けて
 ・副生成物の抑制、収率向上のポイント
 ・生産スケールのフロー反応装置の設計
 ・機械学習を用いた化学反応予測、条件最適化
 ・流量、圧力、温度のリアルタイム監視、PATの導入による品質管理
 ・フロー合成を安全に行うための法規対応
 ・フロー合成、連続生産プロセスのGMP対応
 ・単位操作の連続化における装置設計、トラブル対策とモジュール化
 ・医薬品原薬の連続生産
 ・固形製剤の連続生産プロセス設計
 ・バイオ医薬品における培養・精製の連続化
 ・フロー反応による化成品の製造

 

■ 執筆者(敬称略) 

京都大学 永木愛一郎 東京大学 杉山弘和
大日本住友製薬(株) 臼谷弘次 東京都立大学 清野淳司
(株)日本触媒 奥智治 東京工業大学 西迫貴志
日本スウェージロックFST(株) 松浦貴 九州大学 浅野周作
千代田化工建設(株) 角茂 京都大学 前一廣
オーカワラテック(株) 間ノ瀬はるか 早稲田大学 藤波美起登
(地独)大阪産業技術研究所 岩井利之 早稲田大学 中井浩巳
京都大学 宮原稔 米子工業高等専門学校 早水庸隆
(株)ビートセンシング 芹澤克 (株)カネカ 大石孝洋
京都大学 金尚弘 テックプロジェクトサービス(株) 池谷勝俊
(株)徳寿工作所 原田諒 大阪府立大学 池田浩
大阪大学 古賀大尚 中部大学 中島江梨香
エム・テクニック(株) 荒木加永子 九州大学 鳥取直友
(株)奈良機械製作所 高島久継 マイクロ波化学(株) 渡辺久夫
(株)NIL 佐藤忠久 京都大学 殿村修
三菱化工機(株) 細野武彦 関西大学 田中俊輔
九州大学 三浦佳子 マイクロ化学技研(株) 田澤英克
名古屋大学 山田博史 (株)ナード研究所 嶋田茂人
名古屋工業大学 柴田哲男 (国研)産業技術総合研究所 藤井達也
東洋エンジニアリング(株) 若林敏祐 神戸大学 内田和久
(株)クオリティデザイン 住友薫 高砂電気工業(株) 内藤建
国立医薬品食品衛生研究所 小出達夫 ピーエスイージャパン 柏屋滋
日産化学(株) 小沢征巳 国士舘大学 富樫盛典
芝浦工業大学 小野直樹 名古屋大学 布施新一郎
(株)神戸製鋼所 松岡亮 京都大学 牧泰輔
(株)DFC 松本一希 神戸大学 堀江孝史
和歌山県工業技術センター 森一 富士フイルム和光純薬(株) 堀江智章
奈良先端科学技術大学院大学 森本積 (国研)産業技術総合研究所 矢田陽
岡山大学

神田岳文
エッペンドルフ・ハイマック・テクノロジーズ(株) 永徳丈

■ 目  次

第1章 マイクロリアクター、フロー合成に関する日欧米の最新動向と導入、活用のポイント

第2章 マイクロ流路、流体システムの設計

第3章 フロー合成、分離・抽出装置と設計と適用例

第4章 フロー合成用触媒の調製とその応用例

第5章 人工知能、シミュレーションを活用した新規化合物推定、合成プロセス設計

第6章 フロー合成のプロセス設計、反応制御事例

第7章 フロー合成による製造事例とトラブル対策

第8章 製造プロセスの連続化とその装置設計、応用事例

第9章 フロー合成、連続生産プロセスの品質管理

◇第1章 マイクロリアクター、フロー合成に関する日欧米の最新動向と導入、活用のポイント◇

◇第2章 マイクロ流路、流体システムの設計◇
1節 マイクロ流体デバイス、周辺機器、統合装置の種類、特徴
1. マイクロ流体デバイスの構成
 1.1 チップ
 1.2 配管用パーツ、送液デバイス
2.周辺機器
 2.1 流量計
 2.2 バルブ
 2.3 温度コントローラー
3.検出器
4.統合装置
 4.1 各機能モジュール
 4.2 通信方式、規格
 4.3 制御ソフトウェア
 4.4 実例の紹介
5.今後の展開とまとめ

2節 マランゴニ効果を活用したマイクロ混合技術
1.マイクロ混合現象の基礎
2.スラグ流内部に生起するマランゴニ対流を活用した急速混合技術

3節 曲がり管内の流動と混合メカニズム
1.曲がり管内流れ
 1.1 ディーン流れ
 1.2 テイラー流れ
 1.3 テイラー・ディーン流れ
2.記号および無次元数
3.実験方法
4.数値解析方法および解析条件
5.結果および考察
 5.1 アスペクト比と移動壁面の影響
 5.2 混合率

4節 3Dプリンタを活用したマイクロ流路の作製
1.フローリアクターの材質と特徴
2.加工プロセスのデジタル化の流れ
3.3Dプリンタの加工方法と種類
4. 3Dプリンタによるフローリアクターのマイクロ流路の作製事例

5節 フロー合成の量産プロセス構築における配管システムと法規対応
1.フロー合成を安全に行うための法規対応
 1.1 高圧ガス保安規則
 1.2 防爆
 1.3 消防法(危険物の規制に関する政令)
 1.4 労働安全衛生法
2.サンプリング
3.フロー合成の分析サンプリングへの要求


6節 マイクロリアクター用ポンプの種類、特徴
1.マイクロリアクターに対する液体供給の特徴
2.二相交互流(スラグ流)の送液ポンプ
3.一般的なポンプの種類と特徴
 3.1 ピストンポンプ
 3.2 ダイヤフラムポンプ
 3.3 チューブポンプ
4. マイクロリアクターへの送液で使われるポンプのスペック


7節 圧電アクチュエータを利用したエマルション生成マイクロ流路デバイスの設計と評価
1.背景と目的
2.エマルション生成の概要
3.エマルション生成マイクロ流路デバイスの構造
4.エマルション生成の様子
 4.1 エマルション生成結果
 4.2 超音波照射時間の影響の評価
 

◇第3章 フロー合成、分離・抽出装置と設計と適用例◇

1節 マイクロリアクターの設計法と性能評価
1.マイクロリアクターの設計法
 1.1 混合性能
 1.2 熱交換性能
 1.3 ケーススタディー
2.マイクロリアクターの評価法
 2.1 混合評価試験
 2.2 CFD シミュレーション

2節 流体解析(CFD)によるマイクロリアクター設計
1.CFDによる特性解析
 1.1 CFDを使い始める前に
 1.2 流体接触部の流動解析
 1.3 流体混合部の流動解析
2.CFDによる設計
 2.1 イオン液体合成プロセス開発におけるリアクター設計
 2.2 形状最適化

3節 フローリアクタ、周辺機器の設計と滞留時間、温度制御
1.フローリアクタ形状の選定
 1.1 液−液反応
 1.2 気−液反応
 1.3 光反応
 1.4 電解反応
2.リアクタ周辺機器の選定
 2.1 継手
 2.2 各種センサ
3.滞留時間の制御
4.各部の温度制御


4節 強制薄膜式マイクロリアクターを用いた開発と応用展望
1.強制薄膜式マイクロリアクターの原理と特徴
2.強制薄膜式マイクロリアクターを用いた開発
 2.1 マイクロスフェアー
 2.2 クルクミンナノ粒子
 2.3 銀銅合金
 2.4 表面シリカコートの酸化物、金属ナノ粒子
 2.5 顔料
3.強制薄膜式マイクロリアクターの応用展望

5節 積層型多流路反応器(SMCR)を用いたプロセス開発と適用事例
1.マイクロチャネルリアクタのメリットと課題
2.積層型多流路反応器SMCRによるマイクロチャネルリアクタの大容量化
 2.1 SMCRの開発に活用されたALEXRに関する基盤技術
 2.2 積層型多流路反応器SMCRの構造
3.SMCRを用いた化学プロセス開発の流れ
 3.1 SMCRを用いた化学プロセス開発の戦略
 3.2 SMCRを用いた開発の流れ
4.SMCRの適用事例(液液抽出用途への適用)

6節 触媒固定化多孔質モノリスを用いたマイクロフローリアクターの開発とその応用
1.多孔質モノリス
 1.1 モノリス型シリカ
 1.2 多孔質ゼオライト(ゼオライトモノリス)
 1.3 高分子モノリス
2.高分子モノリス固定化触媒を利用したフロー合成反応の検討
 2.1 金属ナノ微粒子を固定化した高分子ゲルモノリスを用いたフロー反応
 2.2 多孔質ポリスチレンを用いた固定化触媒
 2.3 高内相比エマルション(HIPE)を用いた多孔質モノリスを用いた連続フロー反応


7節 フロー型マイクロ波化学合成装置の原理とスケールアップ
1.連続プロセスとバッチプロセス
2.マイクロ波を用いた反応装置の設計
 2.1 マイクロ波反応装置設計に必要な3つの要素
 2.2 反応系の設計
 2.3 反応装置の設計
 2.4 マイクロ波制御の設計
3.マイクロ波連続プロセスの実績


8節 振動流バッフル反応器を用いた晶析プロセスの連続化
1.連続化における反応器モデルアプローチ
 1.1 理想反応器モデル
 1.2 非理想反応器モデル
 1.3 連続化のポイント
2.振動流バッフル反応器
 2.1 OBRの原理と性能
 2.2 OBRの操作条件
 2.3 OBR晶析プロセスの研究事例
3.国外の研究開発動向

9節 二酸化炭素を抽出溶媒として用いる液体からの高速連続抽出
1.二酸化炭素を抽出溶媒とした抽出技術
2.二酸化炭素を抽出溶媒として用いる液液型の高速連続抽出・分離装置
 2.1 混合デバイス
 2.2 分離デバイス
 2.2 バニリン-水-二酸化炭素系における抽出性能評価
3.高速連続抽出・分離装置による研究事例
 3.1 バニリンの分配係数に及ぼす塩の効果
 3.2 クロスカップリング反応後の液体を模擬したモデル液からの目的物抽出

10節 マイクロ・ナノ流路デバイスを用いた粒子分離
1.マイクロ・ナノ流路デバイスによる粒子分離技術
 1.1 分離技術の概要
 1.2 能動的手法と受動的手法
2.支柱配列流路内の層流場を利用した粒子分離技術と適用事例
 2.1 技術の概要
 2.2 支柱配列流路による粒子分離
3.支柱配列流路を用いた粒子分離デバイスの高機能化
 3.1 高機能化事例
 3.2 外部ポンプフリーデバイス
 3.3 シースフリーデバイス
 3.4 分離直径制御デバイス
 3.5 並列化による処理量の向上

 

◇第4章 フロー合成用触媒の調製とその応用例◇

1節 フロー合成用ハイシリカ型ゼオライト触媒の開発とその応用事例
1.連続フロー生産プロセスに適するハイシリカ型ゼオライト触媒
2.管型フロー反応と槽型バッチ反応
3.バインダーレスゼオライト成形体の開発
 3.1 MFI型バインダーレスゼオライト成形体の合成例
 3.2 バインダーレスゼオライト成形体の形態的特性
 3.3 バインダーレスゼオライト成形体合成法の適用範囲
 3.4 生成メカニズムの推定
4.バインダーレスゼオライト触媒を用いる固定床連続フロー製造プロセスの開発事例
 4.1 フロー合成に適するジエタノールアミンの形状選択的合成触媒の開発
 4.2 固定床連続フロー製造プロセスにおける触媒の劣化と再生方法

2節 紙内部のマイクロ-ナノ流路設計とフローリアクター応用展開
1.ペーパーリアクターのコンセプト
2.優れた触媒担体として作用するナノセルロース
3.優れた触媒反応流路として作用する紙内部のマイクロ-ナノ階層構造
4.ペーパーリアクターの応用展開
5.ペーパーリアクターの再生・リサイクルシステム

3節 不斉有機触媒を用いたフロー合成
1.はじめに
 1.1 不斉有機触媒Aldol反応
 1.2 環境適応型不斉有機触媒反応の開発
2.不斉有機触媒を用いたフロー反応
 2.1 これまでの不斉有機触媒Aldolフロー合成法
 2.2 新しい不斉有機触媒Aldolフロー合成法

4節 顕微分光法によるマイクロ流路内に調製した触媒のin-situ 評価
1.マイクロリアクタでの反応
 1.1 マイクロリアクタの作成法
 1.2 担体の影響
2.顕微赤外分光
 2.1 吸着スペクトル
 2.2 反応の進行に伴うスペクトル変化
3.顕微紫外分光
 3.1 1-メチル-1,4 シクロヘキサジエンの吸着スペクトル
 3.2 担体の影響
4.顕微ラマン分光
 4.1 シクロヘキサン脱水素反応
5.1-メチル-1,4 シクロヘキサジエン脱水素反応のIRとUVの比較

 

◇第5章 人工知能、シミュレーションを活用した新規化合物推定、合成プロセス設計◇

1節 シミュレーション、機械学習を活用したフローリアクターのプロセス最適化
1.シミュレーションを活用したプロセス最適化のための反応収率予測
 1.1 モンテカルロシミュレーションの準備
 1.2 モンテカルロシミュレーションの結果
 1.3 無次元数による反応生成物の収率予測マップ
2.機械学習を活用したプロセス最適化のための化学反応速度定数の予測


2節 キャタリストインフォマティクスによる触媒開発の効率化、スピードアップ
1.従来の触媒開発とキャタリストインフォマティクスによる触媒開発
2.触媒設計のためのAI技術
 2.1 機械学習による収率予測と触媒設計技術
 2.2 機械学習による立体選択性の予測と触媒設計技術
3.反応基質や触媒の組み合わせの予測
4.機械学習による反応条件最適化


3節 機械学習と物理化学量を用いた化学反応予測、反応条件最適化、溶媒選択
1.量子化学的記述子を用いた反応予測
 1.1 反応予測の概略
 1.2. QC-RPの手法と結果
2.離散条件を含む多次元反応条件の最適化
 2.1 反応条件最適化の概略
 2.2 反応条件最適化手法の開発
3.溶媒の物理化学的表現に基づく溶媒選択手法
 3.1 溶媒選択の概略
 3.2 溶媒選択手法の開発

4節 モデリングツールを用いた原薬製造,製剤プロセスの最適設計
1.プロセスモデリングの製薬プロセス開発における役割
 1.1 プロセスモデリングツール
 1.2 プロセスモデリングの実際
2.晶析プロセスのモデリングとその活用
 2.1 gCRYSTALの機能
 2.2 gCRYSTALによる晶析プロセスの解析
3.微粉砕機(インパクトミル)のスケールアップ検討
 3.1 インパクトミルのプロセスモデル
 3.2 テストミルでの結果
 3.3 パイロット機でのテスト結果
 3.4 実機でのテスト結果とモデルによる予測値との比較
4.二軸スクリュー連続造粒法
 4.1 二軸スクリュー造粒機モデル
 4.2 湿式造粒プロセスのモデリング
 4.3 顆粒の粒径分布の計算
5.経口吸収モデルと経口吸収リスク解析ソフト
 5.1 固形剤の経口吸収のメカニズム
 5.2 gCOAS(gPROMS: Computational Oral Absorption Simulation)
6.シミュレーションによる製薬システムの最適化と制御
 6.1 システムズ・ベースト・ファーマシューティックス(SbP: Systems-based Pharmaceutics)
 6.2 グローバル・システム・アナリシス(GSA)とQbD

 

◇第6章 フロー合成のプロセス設計、反応制御事例◇

1節 フローリアクターを用いた合成反応、プロセス設計と応用例
1.精密温度制御
2.高速混合
3.精密滞留時間制御
4.大きな比表面積


2節 フローマイクロリアクターの高速混合を利用した高選択的化学反応
1.高速マイクロ混合
2.高速マイクロ混合によるカチオン性反応の選択性制御
 2.1 芳香族求電子置換反応
 2.2 カチオン性中間体を利用したオキソチオレーション
3.高速マイクロ混合によるアニオン性反応の選択性制御
 3.1 カルボン酸塩化物とアルキルリチウムの反応
 3.2 シュウ酸ジエステルとアリールリチウム種の反応


3節 フローマイクロリアクターを用いた不安定中間体を経由した反応集積化
1.反応集積化の分類
2.フローマイクロリアクターを用いた直線型反応集積化
 2.1 ケトン部位を有するアリールリチウム種の発生と反応を利用したPauciflorol F合成
 2.2 アジド基を有するアリールリチウム種の発生と反応を利用したP2Y14R受容体アンタゴニスト合成
 2.3 アミノ酸およびペプチドの酸無水物合成とアミド化によるfeglymycin合成
3.フローマイクロリアクターを用いた収束型反応集積化
 3.1 カルバモイルリチウム種の発生と反応を利用したGW356194合成
 3.2 ベンザインとアリールリチウム種の直接的な反応を利用したBoscalid合成

4節 フローリアクターを用いた有機電解合成
1.電解フローリアクターの基本構造と特長
 1.1 電解フローリアクターの基本構造と分類
 1.2 電解フローリアクターの基本的な特長
2.電解フローリアクターを用いた有機電解合成の実例
 2.1 スケールアップ合成の容易さ
 2.2 反応の低コスト化−支持電解質フリー電解
 2.3 迅速な条件最適化
 2.4 不安定活性種の効率的な合成利用
 2.5 その他の実例−水素化、高分子合成への応用

5節 フローマイクロリアクターを用いた有機光反応の高効率化
1.光反応はフローマイクロリアクターと相性抜群
2.新しい光フローマイクロリアクター技術 ―二相交互流(スラグ流)―
 2.1 液-液二相交互流
 2.2 気-液二相交互流
3.光反応に関与しない物質がどのように光反応効率を向上させたのか
 3.1 要因1:セグメント内高速混合
 3.2 要因2:有機溶液薄膜の形成
 3.3 要因3:界面反射による光の閉じ込め
4.生産性の評価

6節 フローリアクターを用いた鈴木−宮浦カップリング反応
1.鈴木−宮浦クロスカップリング反応について
2.フローマイクロリアクターを用いた有機ホウ素化合物の合成
3.マイクロリアクターを用いた鈴木−宮浦クロスカップリング反応(均一系)
4.フローリアクターを用いた鈴木−宮浦クロスカップリング反応(不均一系)


7節 フローマイクロリアクターを利用した鉄触媒クロスカップリング反応
1.sp2-sp2クロスカップリング反応の例(Buonoらの例)
2.sp2-sp3 クロスカップリング反応の例
 2.1 ビニルハライドとグリニャール試薬との反応
 2.2 アリールハライドとアルキルグリニャール試薬との反応
 2.3 アルキルハライドとアリールグリニャール試薬との反応


8節 フローマイクロリアクターによるペプチド合成
1.ペプチド合成とマイクロフロー合成
2.鎖状ペプチドのマイクロフロー固相合成
 2.1 Zhaoらの合成
 2.2 Penteluteらの改良合成
 2.3 Penteluteらの合成
3.鎖状ペプチドのマイクロフロー固相合成
 3.1 Jamisonらの光反応を駆使する合成
 3.2 Kappeらの合成
 3.3 Fuseらの合成
 3.4 Fuseらのフェグリマイシンの全合成
 3.5 Fuseらの無保護アミノ酸の連結によるペプチド合成
4.環状ペプチドのマイクロフロー合成
 4.1 Wilsonらの環状デプシペプチド合成
 4.2 Oishiらの環状ペプチド合成
 4.3 Fuseらの光反応を駆使する環状ペプチド合成

9節 トリフルオロメチル化反応のフロー合成法への展開
1.トリフルオロメチル含有化合物の重要性と製法
2.フロートリフルオロメチル化反応例
 2.1 トリフルオロ酢酸カリウム
 2.2 トリフルオロ酢酸,トリフルオロ酢酸無水物をCF3源に用いたフロートリフルオロメチル化
 2.3 トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムを用いたフロートリフルオロメチル化
 2.4 塩化トリフルオロメタンスルホニル 
 2.5 ヨードトリフルオロメタン(CF3I)を用いたフロートリフルオロメチル化
 2.6 フルオロホルムを用いたフロートリフルオロメチル化
 2.7 Ruppert-Prakash 試薬を用いたフロートリフルオロメチル化
 2.8 その他のトリフルオロメチル源を用いたトリフルオロメチル化反応

10節 フロー法を用いた有機半導体の合成
1.有機半導体合成に使える光化学反応とフロー光化学合成の特長
 1.1 有機半導体合成に使える光化学反応
 1.2 フロー光化学合成の特長
 1.3 フロー光化学合成の実際
2.フロー光リアクターを用いた有機半導体の合成例
 2.1 テトラチエノナフタレン誘導体のフロー光化学合成と半導体特性
 2.2 [n]フェナセン類のフロー光化学合成
 2.3 フラーレン誘導体のフロー光化学合成
 2.4 光化学反応以外でフローリアクターを用いた有機半導体の合成例


11節 フロープロセスを用いたリビングカチオン重合の反応制御
1.フローリアクターでリビングカチオン重合をいかに制御するか
 1.1 反応機構解析
 1.2 速度論解析と反応シミュレーション
 1.3 ラボ実証実験
2.生産性向上に向けて
 2.1 ナンバリングアップによる生産性向上
 2.2 スケールアップによる生産性向上
 2.3 安定生産の実現 〜閉塞リスクの克服〜


12節 フロー精密アニオン重合技術と実用化に向けた課題
1.付加重合におけるフローマイクロリアクター利用の効果
2.フローマイクロリアクターを用いた精密アニオン重合
 2.1 単独重合
 2.2 ブロックコポリマー
 2.3 ヘテロテレケリックポリマー
 2.4 ランダムコポリマー
3.連続運転による大量合成プロセス
 3.1 禁水条件化における安定送液
 3.2 連続運転システムの構築
 3.3 実用化に向けた今後の課題

13節 香月シャープレス不斉エポキシ化反応のフロープロセス開発事例
1.香月シャープレス不斉エポキシ化(KSAE)反応
2.スケールアップ課題
3.フロー検討用装置
4.シンナミルアルコールの不斉エポキシ化
 4.1 フロー系への置き換え
 4.2 バッチ反応との比較
5.メタリルアルコールの不斉エポキシ化
 5.1 フロー反応条件検討
 5.2 w/o MSフロー法
 5.3 クエンチ連続化
6.スケールアップ
 6.1 除熱限界
 6.2 スケールアップ検討
7.w/o MSフロー法の基質適用性


14節 フロー・マイクロリアクターによる有機ナノ粒子合成
1.フロー・マイクロリアクターを用いた合成技術
 1.1 フロー・マイクロリアクターの特徴
 1.2 フロー・マイクロリアクターによる物質生産の対象としての複合材料
2.有機顔料ナノ粒子合成へのフロー・マイクロリアクターの適用
 2.1 有機顔料ナノ粒子合成におけるフロー・マイクロリアクターの優位性
 2.2 有機顔料ナノ粒子合成用フロー・マイクロリアクターシステムの開発
3.生理活性物質ナノ粒子合成へのフロー・マイクロリアクターの適用
 3.1 水難溶性生理活性物質をナノ粒子化する方法の考え方
 3.2 水難溶性生理活性物質「フィナステリド」のナノ粒子化


15節 規則性ナノ多孔体のフロー合成
1.規則性ナノ多孔体の連続フロー合成の研究事例
2.メカノケミカル法による連続フロー合成
3.噴霧乾燥法による連続フロー合成
4.マイクロリアクターによる連続フロー合成


16節 マイクロリアクタの強混合特性を活用したナノ粒子およびコアシェル型粒子の合成
1.ニッケルナノ粒子の合成
 1.1 背景と目的
 1.2 マイクロリアクタを用いたニッケルナノ粒子の合成方法
 1.3 単分散ニッケルナノ粒子の合成
2.銀ナノシェルの合成
 2.1 背景と目的
 2.2 銀ナノシェルの合成方法
 2.3 銀ナノシェルの形成と分散安定性


17節 フローマイクロリアクターを用いた有機薄膜太陽電池用フラーレン誘導体(PCBM)の高選択的合成
1.PCBMの合成法
 1.1 一般合成法(ヒドラゾン法)
 1.2 水系二層系ヒドラゾン法
 1.3 硫黄イリド法
 1.4 マンガン法
2.PCBMのフロー合成の現状
3.硫黄イリド法によるPCBMの高選択的フロー合成法
 3.1 硫黄イリド法のフロー化検討について
 3.2 連続送液実験によるPCBMの大量合成法への展開

 

◇第7章 フロー合成による製造事例とトラブル対策◇

1節 医薬品製造へのフロー技術の活用事例
1.フラッシュケミストリー
2.有機リチウム反応と副反応
3.フラッシュケミストリー技術による分解反応およびプロトン化の抑制
4.フラッシュケミストリー技術によるブチル化の抑制
5.フロー合成システムを活用したライブラリ合成への展開
6.スケールアップ生産検討
7.スケールアップ製造


2節 抗体医薬品における培養・精製の連続化
1.バイオ医薬品/抗体医薬品を取りまく状況
2.バイオ医薬品/抗体医薬品における連続生産の現状
 2.1 バッチ法による生産プロセス
 2.2 連続生産プロセスへの置き換え 
3.バイオ医薬品/抗体医薬品の連続生産システムの基本的な考え方
4.バイオ医薬品/抗体医薬品における管理すべき工程パラメータと品質特性の関係
5.バイオ医薬品/抗体医薬品でのバッチ製造から連続製造へのプロセス変更に伴う技術的な留意点と管理戦略
 5.1 全体に係る留意点
 5.2 培養における留意点
 5.3 精製における留意点
6.細胞培養工程を例としたState of Controlの具体的なイメージ
7.その他に留意すべき項目
 7.1 バイオ医薬品の連続生産生産における規格試験法の設定
 7.2 外来性感染性物質の管理戦略
 7.3 安定性試験やプロセスベリフィケーション、プロセスバリデーション
8.今後の展開

3節 トリクルベッドリアクターを用いた水素化反応
1.千代田化工の技術開発
 1.1 トリクルベッドリアクター
 1.2 スケールダウン
2.トリクルベッドリアクターを用いた水素化反応
 2.1 フロー有機合成ラボ試験装置
 2.2 モデル反応試験
 2.3 バッチとフローの比較
 2.4 触媒およびプロセス開発
 2.5 フロー有機合成ベンチ試験装置
3.フロー反応装置の設計アプローチ
 3.1 適切な触媒粒子径の選定
 3.2 液ホールドアップ考慮の重要性


4節 フロー合成による化成品製造事例
1.フロー反応の歴史と今後の展開
2.当社のフロー反応への関わり
 2.1 富士フイルム和光純薬におけるフロー反応の歴史
 2.2 NEDOプロジェクトでの活動とその後の展開
3.n -BuLiを使ったフロー反応
 3.1 低温条件におけるフロー反応の特長
 3.2 n -BuLiを使用したバッチ反応とフロー反応の比較
 3.3 反応例1(モノシリル化反応:gスケール)
 3.4 汎用性の高いフロー反応装置の設計
 3.5 反応例2(パイロットスケールでのボロン酸誘導体合成:g-kgスケール)
4.生産スケールでのフロー反応
 4.1 生産装置の設計で考慮すべき点とは?
 4.2 グループ内の組織体制
 4.3 反応例3(化成品製造スケールのボロン酸誘導体合成:kg-tスケール)

 

◇第8章 製造プロセスの連続化とその装置設計、応用事例◇
1節 連続晶析における結晶の均質・微細化とその事例
1.高付加価値な材料開発における晶析法と連続化
2.マイクロ渦流式リアクタライザーのメカニズム
 2.1 テイラー渦流と結晶成長の仕組み
 2.2 反応管内部のクリアランスの考え方
 2.3 構造上の特徴
 2.4 装置
3.晶析事例
 3.1 非溶媒添加晶析(塩化ナトリウム)
 3.2 スケールアップ検証実験(塩化ナトリウム・非溶媒添加晶析)
 3.3 反応晶析(硫酸バリウム)
 3.4 コハク酸の冷却晶析


2節 多段連続撹拌槽型反応器の構造と反応例
1.流通型反応器
2.Coflore装置概要と特徴
 2.1 Coflore ACR (Agitated Cell Reactor)
 2.2 Coflore ATR (Agitated Tube Reactor)
 2.3 Coflore RTR (Rotating Tube Reactor)
3.鈴木-宮浦クロスカップリング反応
4.接触水素化反応
5.生体触媒による酸化反応におけるCoflore ACRの特徴
6.スラリーハンドリング


3節 医薬品の連続生産に向けた混合装置の開発
1.開発背景
2.連続混合装置「リボコーン」の概要
 2.1 リボコーンの構造、特長
 2.2 連続混合装置として
 2.3 運転イメージとフロー
3.完全連続混合試験
4.バッチ連続混合試験


4節 連続蒸留のプロセス設計と省エネルギー化
1.蒸留プロセス設計のながれ
2,物性推算法の選定
3,蒸留計算の図解法
4.蒸留塔の内部品選定
 4.1 フローパラメータ (Flow Parameter)
 4.2 操作圧力
 4.3 圧力損失
 4.4 運転範囲
 4.5 汚れ
 4.6 フォーミング
5,蒸留の省エネルギー化
 5.1 Dividing Wall Column,改良型Petlyuk塔
 5.2 SUPERHIDIC

5節 連続濾過機の構造、特徴と応用例
1.濾過の基礎
 1.1 濾過の分類
 1.2 濾過の基礎理論
 1.3 濾過における因子
2.バッチと連続 -操業(製造プロセス)と運転(濾過機)の観点にて-
 2.1 運転-操業の組み合わせ
 2.2 操業能力選定時の留意点
 2.3 濾過の連続化における課題
3.連続濾過機の種類 -構造と特徴-
 3.1 固液分離装置の種類
 3.2 操業の連続化における濾過機の構造、特徴
4.試験からの連続濾過機スケールアップ検討例
 4.1 濾過装置の選定手順
 4.2 ラボ試験の分類
 4.3 ラボ試験のタイムサイクル
 4.4 ドラム型真空濾過機の濾過サイクル
 4.5 機種選定事例
5.応用事例 -iFactory計画における連続濾過機の開発-
 5.1 背景
 5.2 iFactoryとは
 5.3 連続濾過機の開発


6節 連続遠心分離技術とそのナノ粒子の分離・分級例
1.遠心分離の理論
2.ラボ用遠心分離機
 2.1 ラボ用遠心機を用いたバッチ式遠心分離
 2.2 ラボ用遠心機を用いた連続遠心分離
3.分離板型遠心分離機
4.円筒縦型遠心機・円筒縦型超遠心機

7節 連続乾燥機の条件設定、トラブル対策と処理例
1.乾燥装置の種類
 1.1 乾燥装置の分類
 1.2 直接加熱(熱風受熱)と間接加熱(伝導伝熱)
2.連続乾燥の条件設定
 2.1 乾燥品の仕上がり状態の問題
 2.2 粉粒体の付着の問題
 2.3 乾燥品の固結問題
 2.4 微粒子である場合の問題
 2.5 装置排気系の問題
3.直接加熱(熱風受熱)型乾燥装置
 3.1 熱風搬送型(気流乾燥装置)
 3.2 連続流動層乾燥装置
 3.3 通気縦型乾燥装置(ホッパードライヤー)
4.間接加熱(伝導伝熱)型乾燥装置
 4.1 材料攪拌型(溝形攪拌乾燥装置)
 4.2 減率乾燥を含む乾燥特性(ピストンフロー性)
 4.3 減率乾燥専用の溝形攪拌乾燥装置
 4.4 減圧連続乾燥機

8節 医薬品原薬工場における連続生産設備の設計
1.開発の進め方
 1.1 プロセス開発
 1.2 開発ステージ"
2.設備設計時の課題とポイント
 2.1 設備規模
 2.2 防爆対応
 2.3 運転・制御
 2.4 運転モード
 2.5 マルチ化
3.製品品質の担保


9節 固形剤の連続製造プロセス設計と経済性評価
1.連続生産に関する最新学術動向
2.構築した手法の概要
 2.1 固形剤製造のプロセス合成
 2.2 不確実性を考慮した経済性評価
 2.3 手法のワークフロー
3.ケーススタディ
4.シミュレーションツール「SoliDecision」
 

◇第9章 フロー合成、連続生産プロセスの品質管理◇

 

1節 近赤外線(NIR)分光センサーによる連続プロセスのモニタリング
1.光計測
2.近赤外線(NIR)と赤外線(IR)
3.近赤外線(NIR)の吸収バンド
 3.1 吸収バンドによる分類分け
 3.2 検出素子による分類分け
 3.3 吸収バンドの違いによる特徴
4.スペクトルの前処理
 4.1 吸光度
 4.2 2次微分吸光度
5.検量線
 5.1 単回帰分析と重回帰分析
 5.2 多変量回帰分析
 5.3 因子(Factor)
6.検量線の評価
 6.1 重相関係数(R)
 6.2 重決定係数(R2)あるいは寄与率(R2)
 6.3 残差標準偏差(σ)
7.装置と留意点
 7.1 光路長
 7.2 流速
 7.3 試料温度
 7.4 その他


2節 医薬品の連続生産における管理戦略とProcess Analytical Technology
1.医薬品の品質保証のパラダイムシフトと管理戦略
2.Process Analytical Technology (PAT)
3.連続生産と管理戦略
4.連続生産に用いられるPATツール
 4.1 近赤外分光法(NIR)
 4.2 ラマン分光法


3節 化学プロセスにおけるソフトセンサの設計方法
1.ソフトセンサ設計手順の概要
 1.1 サンプルの準備・取捨選択
 1.2 入力変数の選択
 1.3 ソフトセンサの評価
2.ソフトセンサ設計のための数学
 2.1 行列・ベクトルの表記
 2.2 行列・ベクトルの演算
 2.3 データの中心化と標準化
3.単回帰分析・重回帰分析
 3.1 単回帰分析
 3.2 重回帰分析
 3.3 重回帰分析の問題点:多重共線性
4.主成分分析・主成分回帰
 4.1 主成分分析
 4.2 主成分回帰
 4.3 主成分回帰と重回帰分析の比較
5.部分的最小二乗法
 5.1 第1潜在変数の求め方
 5.2 第2潜在変数の求め方
 5.3 出力変数の予測式
 5.4 PLSと主成分回帰の比較


4節 PAT統合管理システムによる連続生産プロセスの品質管理
1.オーケストレーションシステムの必要性
2.NIRを用いたPATツール適用工程例
3.リアルタイムモニタリングシステムの流れ
4.通信規格OPCとは?
5.実際の固形製剤連続生産工程フロー
6.実際のバイオ医薬品でのリアルタイムモニタリングの実例
7.システムの設計例
8.オーケストレーションシステムによるフロー作成
9.固形剤連続生産工程におけるPAT検討で考慮すべきこと
10.バイオ医薬品工程での連続生産の考え方

フロー合成 連続生産