免疫 創薬 書籍
 
No.2121
創薬研究者がこれだけは知っておきたい最新のウイルス学
ゲノム編集技術を応用した製品開発とその実用化

 

◎ 次のパンデミックを見据え、ワクチン、治療薬開発の準備をいかに進めるか?
  新しい感染症、免疫疾患の新薬開発を加速させる病態の最新メカニズムとその世界的な研究開発動向とは

創薬研究者・アカデミア研究者が知っておくべき

最新の免疫学とその応用技術

発刊予定:2021年8月31日  ISBN:978-4-86104-856-2    体 裁:A4判 533頁    定 価:88,000円(税込)


 
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■ 執筆者(敬称略)
東京医科歯科大学 佐藤壮 長崎大学 清水俊匡
秋田大学 疋田正喜 長崎大学 中村英樹
秋田大学 本田晴香 長崎大学 川上純
名古屋大学 杉山大介 北海道大学 奥健志
北里大学 中山哲夫 国立病院機構京都医療センター 田上哲也
北海道大学 村上正晃 国立感染症研究所 下川周子
北海道大学 内田萌菜 北海道大学 中沢大悟
北海道大学 北條慎太郎 東京女子医科大学 川口鎮司
北海道大学 田中くみ子 ナノキャリア(株) 秋永士朗
大阪大学 青枝大貴 筑波大学 福島誠生
産業技術総合研究所 熊谷雄太郎 筑波大学 桂美貴
理化学研究所 竹内直志 筑波大学 竹内薫
理化学研究所 大野博司 愛知県がんセンター 研究所 衣斐寛倫
京都大学 河本宏 愛知県がんセンター 研究所 松下博和
京都大学 永野誠治 愛知県がんセンター 研究所 籠谷勇紀
国立感染症研究所 案浦健 京都大学 佐々木克博
国立感染症研究所 荒木球沙 熊本大学 岡田誠治
国立感染症研究所 久枝一 国立がん研究センター東病院 光永修一
大阪大学 高田光輔 東京医科歯科大学 田中博
大阪大学 渡辺登喜子 東京慈恵会医科大学 村橋睦了
琉球大学 日比谷健司 東京大学 谷憲三朗
琉球大学 藤田次郎 昭和大学 角田卓也
長崎大学 森田公一 国立がん研究センター 渡邊慶介
東京医科大学 柴田岳彦 国立がん研究センター 西川博嘉
国立感染症研究所 村上耕介 徳島大学 清水太郎
近畿大学 宮澤正顯 徳島大学 石田竜弘
東京大学 四柳宏 東京薬科大学 多田塁
鹿児島大学 小原恭子 東京薬科大学 根岸洋一
東京都医学総合研究所 小原道法 星薬科大学 眞鍋史乃
自治医科大学 渡邊真弥 国立がん研究センター 安永正浩
自治医科大学 氣駕恒太朗 大阪大学 廣部祥子
自治医科大学 崔 龍洙 大阪大学 岡田直貴
金沢大学 浜口毅 医薬基盤・健康・栄養研究所 細見晃司
金沢大学 山田正仁 医薬基盤・健康・栄養研究所 國澤純
国立国際医療研究センター研究所 反町典子 (株)ダイセル 伊賀弘充
京都大学 小原乃也 (株)ダイセル 鈴木崇将
京都大学 廣田圭司 (株)ダイセル 宮崎洋
和歌山県立医科大学 岩淵禎弘 千葉大学 田中浩揮
和歌山県立医科大学 橋本真一 千葉大学 秋田英万
医薬基盤・健康・栄養研究所 伊藤眞里 北海道大学 中村孝司
大阪大学 武田吉人 北海道大学 原島秀吉
国立精神・神経医療研究センター 大木伸司 長崎大学 加藤直也
国立精神・神経医療研究センター 山村隆 長崎大学 増田智成
京都大学 藤井貴之 長崎大学 向井英史
滋賀医科大学 西英一郎 長崎大学 川上茂
順天堂大学 森本真司 九州大学 片山佳樹
大阪大学 奥村龍 昭和薬科大学 野村鉄也
大阪大学 竹田潔 昭和薬科大学 宇都口直樹
東京医科歯科大学 大島茂 北海道大学 瀬谷司
■ 本書のポイント

@ 創薬研究者が知っておくべき最新の免疫機構とその応用
   〜国内・海外での最新の研究動向と新薬開発での課題とは?
 
  ・疾患特異的マクロファージ、T細胞、B細胞、NK細胞、免疫抑制細胞、
     サイトカイン、サイトカインストーム、腸内細菌叢、iPS細胞による評価

A 新しい感染症の免疫機構の解明はここまで進んでいる!
   〜具体的な疾患ごとにみた、病態解明の世界的な最新動向とは?
 
  ・新型コロナウイルス、マラリア、エボラウイルス、、結核症、ハンセン病、デング熱、RSウイルス、
      ノロウイルス、B型肝炎、C型肝炎、薬剤耐性菌、プリオン病例

B 自己免疫疾患の発症/制御に関わる重要な鍵分子とは?
   〜有望な創薬ターゲットとなりうる標的分子の最新研究動向!

    ・鍵分子の探索の戦略、発症に関わるT細胞の動向、オミックス研究
    ・多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、
     シェーングレン症候群、バセドウ病、1型糖尿病血管炎、全身性強皮用

C ワクチンの新しいモダリティ開発動向
    ・mRNAワクチン、組換えVLP(ウイルス様粒子)ワクチン

D シーズをいかに創薬・臨床試験にまでつなげるか?
   感染症・免疫疾患分野の橋渡し研究の進め方

    ・がん免疫療法、自己免疫疾患治療薬、がんペプチド、樹状細胞ワクチン
   
・TRにおけるバイオマーカーの上手な活用法
    ・TRを成功させるモデルマウスの開発、医用ビッグデータの活用

E 感染症・免疫疾患の治療薬における
  DDSの開発動向と投与経路開発

   ・PEG修飾、リポソーム、抗体ー薬物複合体(ADC)、脂質ベクター。ナノDDS
   ・臨床的に有用な投与経路(経皮、粘膜)、新規無針デバイス
   ・新しいDDSの視点、がん深部へのDDS、細胞内シグナル伝達への着目

■ 目  次

第1章 創薬研究者が知っておくべき、最新の免疫機構とその応用

第2章 新興感染症に対する免疫機構の研究動向と新薬開発での課題

第3章 自己免疫疾患の発症/制御に関わる重要な鍵分子の研究動向

第4章 ワクチンの課題解決アプローチと新しいモダリティ開発動向

第5章 感染症・免疫疾患分野の橋渡し研究(TR)の進め方

第6章 感染症・免疫疾患の治療薬におけるDDSの開発動向と投与経路開発


◇第1章 創薬研究者が知っておくべき、最新の免疫機構とその応用◇

1節 疾患特異的マクロファージの機能的多様性
1.アレルギーに関わるマクロファージサブタイプ
2.メタボリックシンドロームに関わるマクロファージサブタイプ
3.マクロファージの多様性
4.線維症の発症に関わる新規マクロファージサブタイプ
5.SatMが患部に遊走するメカニズムと非免疫系の線維化制御因子Rbm7

2節 創薬研究者が知っておくべきT細胞・B細胞・NK細胞の最新研究動向
1.B細胞とT細胞に関する研究動向
1.1 B細胞分化とシグナル分子群
1.2 B細胞の抗原受容体と自己免疫疾患
1.3 Bリンパ腫とCAR-T療法
1.4 記憶B細胞と記憶T細胞の分化
2.NK細胞に関する最新研究動向
2.1 記憶NK細胞の発見
2.2 記憶NK細胞とウイルス感染防御

3節 創薬研究者が知っておくべき免疫抑制細胞の機能および最新研究動向
1.制御性T細胞
1.1 制御性T細胞の発見
1.2 制御性T細胞の免疫抑制機構
2.骨髄由来抑制細胞
2.1 骨髄由来抑制細胞の発見
2.2 骨髄由来抑制細胞の抑制機構
3.がん環境下における免疫抑制細胞の作用
3.1 制御性T細胞の作用機構
3.2 骨髄由来抑制細胞の作用機構
4.免疫抑制細胞に着目したがん治療法
4.1 制御性T細胞を標的としたがん治療法
4.2 骨髄由来抑制細胞を標的としたがん治療法
5.免疫抑制細胞に着目した自己免疫疾患治療法
5.1 制御性T細胞に着目した治療法
5.2 骨髄由来抑制細胞に着目した治療法

4節 免疫機構におけるサイトカインの役割とワクチン開発
1.ワクチン開発のための革新的技術
1.1 ワクチン開発の歴史
1.2 ワクチン開発の課題
2.ワクチンと自然免疫
2.1 従来の生ワクチンと不活化ワクチン
2.2 DNA、mRNA、ウイルスベクターワクチン
2.3 自然免疫から獲得免疫への橋渡し
3.アジュバント
4.ワクチンの筋注と免疫応答
5.免疫応答と副反応

5節 サイトカインストームの分子機構と最新研究動向
1.はじめに
2.COVID-19患者における血中サイトカインの上昇と重症化
3.T細胞とサイトカインストーム
4.基礎疾患・ストレスとサイトカインストーム

6節 微生物由来自然免疫アゴニストの創薬利用と今後の展望
1.微生物由来自然免疫アゴニストのimmunomodulatorとしての活用
1.1 菌体そのものやその抽出物を用いた自然免疫アゴニストの活用
1.2 人工化学合成した自然免疫アゴニストの活用
2. 微生物由来自然免疫アゴニストのワクチンアジュバントとしての活用
2.1 デリバリーシステムを用いない場合
2.2 デリバリーシステムを用いる場合
3. その他の微生物由来自然免疫アゴニストの活用例
3.1 ワクチンのない感染症やバイオテロリズムに対する活用
3.2 がんに対する活用(D35LNP以外の活用例)
3.3 アレルギーに対する活用
3.4 自己免疫疾患に対する活用(かなり限られている)

7節 免疫系を数理モデルで理解する
1.免疫細胞シグナル伝達系の数理モデル
1.1 T細胞受容体による自己・非自己の区別:動力学的校正とその周辺
1.2 受容体のシグナル伝達モデル:ダイナミクスの持つ情報
2.免疫系の数理モデル
2.1 T細胞の応答ダイナミクス
2.2 ウイルスの増殖と免疫応答
3.感染症免疫のマクロモデル
3.1 Kermack-McKendricモデル
3.2 病原体の進化
4.新しい免疫系の数理モデル
4.1 1分子レベルの受容体シグナル伝達観察とモデル化
4.2 1細胞からのデータ取得手法の発展と免疫応答の確率モデル、情報理論的解析
4.3 多種の細胞・要素の観測とモデル化

8節 腸内細菌叢による免疫機構の制御
1.無菌動物の免疫機能
2.抗菌薬投与による免疫機能への変化
3.個々の腸内細菌種による局所免疫応答の違い
4.腸内細菌が免疫機構に影響を及ぼす機序
5.免疫系が腸内細菌に及ぼす影響
6.腸内細菌が影響を及ぼす自己免疫疾患

9節 iiPS細胞技術を用いた汎用性即納型T細胞製剤の作製と有効性・安全性の評価
1.背景:がんの免疫療法の現状と問題点
1.1 がんの免疫療法の進歩
1.2 細胞傷害性Tリンパ球の特異性を利用する方法
1.3 抗体の特異性を利用する方法
1.4 問題点
2.初期化の技術を利用したT細胞のクローニング
2.1 iPS細胞技術によるT細胞のクローニングと再生
2.2 ヒトT細胞を用いてコンセプトを実証
2.3 高品質なCTLの作成法の開発
3.他家移植への応用
3.1 「クローン」として扱えばT細胞は他家移植に使える 
3.2 移植片が拒絶されないようにするため手段
3.3 TCR遺伝子導入法との組み合わせ
4.抗原と対象疾患の選び方
4.1 対象となるがん種
4.2 標的にする抗原
5.有効性と安全性
5.1 有効性の検証
5.2 安全性の検証
5.3 安全性を高める戦略
5.4 安全性/有効性は相対的なもの
6.具体的な計画と進捗状況
7.おわりに:「T細胞製剤」という新しい分野を提案


◇第2章 新興感染症に対する免疫機構の研究動向と新薬開発での課題◇

1節 マラリア
1.マラリアの背景と歴史
2.マラリアの病原体と発育(生活史)と原虫種の各論
2.1 マラリア原虫のヒト体内での発育(肝内期と赤血球期)
2.2 ハマダラカ体内での発育2
2.3 マラリア原虫種の各論
3.マラリアの病態(症状と免疫)
4.マラリアの診断
5.マラリアの治療と予防
6.マラリアのワクチン開発
6.1 サブユニットワクチン
6.2 マラリア原虫生ワクチン (Whole Organism Vaccine)
6.3 マラリアワクチン開発のまとめと展望
7.マラリアの最近のトピック(人獣共通感染症としてのサルマラリア・薬剤耐性)
7.1 人獣共通感染症としてのサルマラリア
7.2 薬剤耐性

2節 エボラウイルス
1.エボラ出血熱の流行
2.エボラ出血熱の病態と原因ウイルス
3、エボラウイルス感染者における宿主応答
4、エボラ出血熱に対する主な治療法
4.1 抗体医薬
4.2 低分子化合物
5、エボラ出血熱に対するワクチンの開発研究
5.1 ウイルスベクターワクチンの臨床試験
5.2 国内でのエボラワクチン開発?VP30欠損エボラウイルスワクチン

3節 結核症・非結核性抗酸菌症・ハンセン病
1.結核症
1.1 基本的な結核菌感染に対する免疫機構
1.2 結核の初感染と結核の進展
1.3 結核病変の病理組織学的特徴
2.非結核性抗酸菌症
2.1 肺Mycobacterium avium complex症
2.1.1 線維・空洞型
2.1.2 結節・気管支拡張型
2.1.3 免疫不全患者のMAC症
2.2 生物学的製剤・分子標的薬と非結核性抗酸菌症
2.3 非結核性抗酸菌症(MAC症)のまとめ
3.ハンセン病
3.1 らい菌の感染経路
3.2 ハンセン病の病型
3.3 ハンセン病の免疫
3.4 らい反応

4節 デング熱
1.病原ウイルス
2.疫学と感染経路
3.臨床症状
4.治療・予防
5.新薬開発上の課題としてのADE

5節 RSウイルス感染症
1.RSウイルス感染
1.1 RSウイルス
1.2 RSウイルスの感染
2.RSウイルス感染に伴う重症化
2.1 乳幼児の細気管支炎と肺炎
2.2 喘息の発症
2.3 慢性呼吸器疾患の増悪
2.4 二次性細菌感染
3.RSウイルスワクチン
3.1 RSウイルスワクチン開発のはじまり
3.2 FI-RSVによるアレルギー発症機構
3.3 Fタンパクを抗原とする戦略
3.4 Pre-fusionタンパクの重要性と不安定さの解消
3.5 Gタンパクを抗原としたワクチン開発の可能性
3.6 アジュバント
4.抗ウイルス薬

6節 ノロウイルス
1.ノロウイルスの発見と命名
2.ノロウイルスの分子構造
2.1 ゲノム
2.1.1 ゲノム構造
2.1.2 ゲノムによる分類
2.2 ウイルス粒子の構造
2.2.1 ノロウイルス様中空粒子
2.2.2 分子構造
2.2.3 組織血液型抗原との相互作用
3.ノロウイルス感染症
3.1 ノロウイルスによる感染性胃腸炎
3.1.1 臨床症状
3.1.2 感染様式
3.1.3 不顕性感染
3.2 免疫不全患者における感染
3.3 ノロウイルスの分子疫学
3.3.1 ノロウイルス感染と遺伝子型
3.3.2 ノロウイルス感染症と血液型
4.ノロウイルス感染における免疫応答
4.1 ノロウイルスに対する免疫持続期間
4.2 ノロウイルスに対する免疫応答
4.2 マウスノロウイルスを用いた研究
4.2.1 マウスノロウイルス
4.2.2 マウスノロウイルスに対する免疫応答
5.ノロウイルス研究の今後
5.1 ワクチンの開発状況
5.2 培養系を用いたノロウイルス研究

7節 呼吸器ウイルス感染症に対する宿主免疫応答と感染防御
1.インフルエンザウイルス感染と新型コロナウイルス感染の病態
2.Bリンパ球の活性化と抗体産生
3.ウイルス中和抗体の機能
4.ウイルス中和抗体の検出方法
5.インフルエンザウイルスと新型コロナウイルスの抗原変異
6.ウイルス中和抗体産生誘導と親和性成熟

8節 B型肝炎ウイルス
1.ウイルスの構造と機能
2.HBV感染後に働く免疫
3.HBV持続感染時に働く免疫
4.肝細胞障害のメカニズム
5.肝細胞癌における免疫
6.HBワクチン

9節 C型肝炎ウイルス持続感染成立のメカニズムと病原性について
1.HCVの免疫逃避機構
1.1 HCVの自然免疫系修飾機構
1.2 HCVによる獲得免疫系、サイトカイン、その他制御系の修飾
1.3 ウイルスの変異による免疫監視機構の逃避
2.HCVによる細胞形質の修飾機構
2.1 HCVウイルス蛋白質と病原性
2.2 HCV感染(全長遺伝子)と病原性
3.HCVの新薬開発状況

10節 薬剤耐性(AMR)菌と新規抗菌治療薬開発の現状と展望
1.薬剤耐性菌の現状
1.1 耐性菌の臨床上の問題点
1.2 主要な耐性菌とその特性
1.3 抗菌薬の使用と耐性菌
1.4 家畜への抗菌薬使用と耐性菌
2.新規抗菌薬の開発状況
2.1 抗菌薬開発における薬剤耐性問題の歴史
2.2 抗菌薬の臨床におけるパイプライン
2.2.1 カルバペネム耐性グラム陰性細菌等に対する臨床パイプライン
2.2.2 結核に対する臨床パイプライン
2.2.3 クロストリジオイデス(クロストリジウム)・ディフィシルに対する臨床パイプライン
2.2.4 生物学的製剤の臨床パイプライン
2.3 前臨床抗菌薬開発のパイプライン
2.3.1 低分子化合物の開発
2.3.2 増強剤の開発 
2.3.3 ドラッグリポジショニング
2.3.4 ファージおよびファージ由来ペプチド
2.3.5 細菌叢の調節療法
2.3.6 抗病原性を利用した治療法
2.3.7 抗体療法
2.3.8 ワクチン
2.3.9 ナノバイオティクス

11節 プリオン病
1.正常プリオン蛋白の生理的機能
2.末梢器官での免疫反応
3.中枢神経での免疫反応
4.免疫療法
4.1 免疫療法の基礎研究
4.2 免疫療法の臨床研究


◇第3章 自己免疫疾患の発症/制御に関わる重要な鍵分子の研究動向◇

1節 自己免疫疾患の発症/制御に関わる重要な鍵分子を求めて―内因性炎症を担う鍵分子の探索戦略と最新の知見―
1.自己免疫疾患に共通する炎症論ー内因性炎症
2.優れた創薬標的としてのエンドリソソームシステム
2.1 炎症シグナル伝達のハブとしてのエンドリソソームシステム
2.2 創薬の安全域からみたエンドリソソームの優位性
3.内因性炎症を制御する鍵分子としてのアミノ酸トランスポーター
3.1 アミノ酸トランスポーターSLC15A4に依存する炎症シグナル
3.2 全身性エリテマトーデスの治療標的としてのSLC15A4
3.3 腸炎の治療標的としてのSLC15A4
3.4 SLC15A4による栄養・代謝制御と炎症制御
3.5 SLC15A3による炎症制御
4.再び、なぜエンドリソソームは内因性炎症の制御において優れた標的となるのか?

2節 自己免疫疾患に関わるT細胞の制御因子
1.Th17細胞の制御因子
1.1 Th17初期分化を誘導するサイトカイン(IL-6, TGF-β1)
1.2 Th17細胞による自己免疫疾患惹起に重要な因子
2.Th17細胞の可塑性とその制御因子
3.Th17細胞のエフェクターサイトカイン
3.1 IL-17A/F
3.2 GM-CSF

3節 シングルセルオミックス解析による免疫疾患の解明と標的分子研究
1.シングルセル解析の研究動向
2.各免疫疾患における1細胞解析のデータベース
3.各免疫疾患におけるシングルセル解析研究
3.1 関節リウマチ(Rheumatoid arthritis; RA)
3.2 シェーグレン症候群(Sjogren’s syndrome)
3.3 バセドウ病(Graves’ Disease)
3.4 潰瘍性大腸炎(Ulcerative colitis)
3.5 クローン病(Crohn’s Disease)

4節 人工知能を用いた自己免疫疾患の標的探索
1.創薬標的探索とAI
1.1 AIをどのように使うのか
2.創薬標的探索におけるAI活用のために必要な要素
2.1 データ収集
2.2 データの構造化
2.3 知識統合
3.AI創薬:オールジャパンの取り組み
3.1 LINC(Life Intelligence Consortium)
3.2 LINCにおける創薬標的探索ストラテジーの開発

5節 二次進行型多発性硬化症の予防、診断、治療に向けた研究の取り組み
1.MSとその分類
1.1 MSとはどの様な疾患か(1)
1.2 RRMSの病態機序と治療法の進歩
1.3 EAE;MSの動物モデル
1.4 RRMSの病態機序解明と未知病態の発見
2.SPMSと獲得免疫系の関連
2.1 SPMSとは(6)
2.2 新規SPMS動物モデルの解析
2.3 SPMSとEomes陽性Th細胞の関連
2.4 Eomes陽性Th細胞の性状解析
3.なぜSPMSに移行するのか
3.1 CNS浸潤Th細胞と抗原提示細胞の相互作用
3.2 慢性炎症に伴う抗原提示細胞の異所性プロラクチン産生
4.SPMSの精密診断をいかに実現するか
4.1  Eomes陽性Th細胞はSPMSのバイオマーカーとなりうるか?
4.2  Eomes頻度は何を反映するのか?
4.3  SPMS患者におけるEomes頻度亢進の意義
5.SPMSの予防、診断、治療に向けた今後の展望

6節 重要な鍵分子の研究動向〜関節リウマチ
1.関節リウマチの病態
2.関節リウマチの原因
3.関節リウマチの薬物治療
4.関節リウマチのアンメットニーズ
4.1 RAの病態解明
4.2 治療抵抗性RAの存在
4.3 RA治療へのアクセス
5.関節リウマチの分子病態パスウェイ
6.新薬開発の動向23)
6.1 開発中のbDMARDs
6.2 開発中のtsDMARDs
6.3 開発中止されたDMARDs

7節 重要な鍵分子の研究動向〜全身性エリテマトーデス
1.細胞表面抗原分子
1.1 共刺激分子
1.2 共抑制分子
2.細胞内シグナル伝達分子
3.サイトカイン

8節 潰瘍性大腸炎に対する新たな治療開発に向けた研究動向
1.腸管上皮細胞による粘膜バリアによる腸管恒常性維持機構
1.1 腸管上皮バリアによる腸内細菌制御
1.1.1 化学的バリア
1.1.2 物理的バリア
1.2 腸管上皮バリア破綻による腸管炎症
2.腸管免疫細胞による腸管恒常性維持機構
2.1 骨髄系細胞による炎症制御機構
2.1.1 抗炎症性マクロファージとIL-10
2.1.2 CD103発現樹状細胞
2.2 自然リンパ球による腸管上皮バリア機能調節機構
2.2.1 グループ2自然リンパ球(ILC2)
2.2.2 グループ3自然リンパ球(ILC3)
2.3 UC患者の腸管で認められる免疫動態変化
3.腸内細菌叢の乱れ(dysbiosis)と腸管炎症
3.1 ヒトIBDと腸内フローラ
3.2 マウス腸炎モデルと腸内フローラ
3.3 dysbiosisによる腸管炎症誘導

9節 重要な鍵分子の研究動向〜炎症性腸疾患(クローン病)
1.クローン病とは
1.1 クローン病の臨床像
1.2 環境因子
1.3 遺伝因子
2.病態生理学
2.1 腸管防御機構
2.2 免疫機構
2.3 dysbiosis
3.最近のトピックス
3.1 クローン病とオートファジー
3.2 Monogenic IBD
3.3 TNFAIP3/A20

10節 重要な鍵分子の研究動向〜シェーグレン症候群:自然免疫応答を中心に
1.シェーグレン症候群について
1.1 疫学
1.2 臨床所見
1.3 考えられている発症機序、組織障害
2.シェーグレン症候群と自然免疫応答
2.1 自然免疫応答について
2.2 核酸認識センサーとtype I IFNシグネチャー
2.2.1 TLR3、7?9シグナル活性
2.2.2 TLR7、9と性差
2.2.3 細胞質内RNAセンサーとDNAセンサー
2.2.4 核酸認識センサーにおけるtype I IFNシグナル活性
2.2.5 核酸認識センサーとB細胞活性
2.3 細胞表面TLR
2.4 インフラマソーム

11節 重要な鍵分子の研究動向〜ループス腎炎
1.LNの病態発症
2.LNにおける遺伝子異常
3.B細胞を標的とした治療
4.Type I IFNを標的とした治療
5.IL-12とIL-23/IL-17 axisを標的とした治療
6.補体系を標的とした治療

12節 重要な鍵分子の研究動向〜バセドウ病
1.自己免疫性甲状腺疾患で検出される自己抗体
1.1  TSH受容体(TSHR)
(1)TBII
(2)TSAb(刺激型TRAb)
(3)TBAb(阻害型TRAb)
(4)低分子TSHRアンタゴニスト
(5)ニュートラル型TRAb
(6)バセドウ病患者に検出されるTRAb
(7)TSHRペプチド
1.2 サイログロブリン(Tg)と甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)
1.3 ナトリウムヨードシンポーター(NIS)とペンドリン
2.自己免疫性眼疾患で検出される自己抗体
2.1 外眼筋
2.2 TSH受容体(TSHR)
2.3 サイログロブリン(Tg)
2.4 インスリン様成長因子1(IGF1)受容体(IGF1R)
3.B細胞の膜表面分子
3.1 CD20
3.2 CD40
3.3 胎児性Fc受容体(FcRn)
3.4 B-cell activating factor(BAFF)

13節 重要な鍵分子の研究動向〜1型糖尿病 
1.ヒトにおける1型糖尿病と腸内細菌
2.マウスにおける1型糖尿病と腸内細菌
3.寄生虫と1型糖尿病
3.1 腸管寄生蠕虫による自己免疫疾患の抑制メカニズム
3.2 H. polygyrusは1型糖尿病の発症を抑制する
3.3 CD8Tregの誘導には腸内細菌が関与している
3.4 H. polygyrusはトレハロースを産生して腸内細菌叢を変える
3.5 トレハロースによって増殖したR. gnavusはCD8陽性制御性T細胞を増加させる

14節 重要な鍵分子の研究動向〜血管炎
1.ANCA関連血管炎の病態
1.1 発症機序
1.2 血管炎の病態進展機序
2.Effector細胞としての好中球
2.1 Suicidal NETsを制御する分子と関連疾患
2.2. Vital NETs
2.3 好中球の分類
2.4 ANCAによるNETs誘導
3.AAVにおける好中球と周辺細胞との関連
3.1 血管内皮細胞との関連
3.2 血小板との関連
3.3 マクロファージとの関連
3.4 リンパ球との関連(T細胞)
3.5 リンパ球との関連(B細胞)

15節 重要な鍵分子の研究動向〜全身性強皮症
1.全身性強皮症(SSc)について
2.SScで認められる線維化について
(1)IL-6
(2)TGF-β
(3)CTGF
(4)IL-1ファミリー
(5)ET-1
(6)チロシンキナーゼファミリー
(7)カンナビノイド受容体
(8)リゾホスファチジン酸
(9)WNTシグナル


◇第4章 ワクチンの課題解決アプローチと新しいモダリティ開発動向◇

1節 mRNAワクチン
1.創薬モダリティとしてのmRNA
1.1 mRNAとは
1.2 mRNA医薬の基本コンセプト
1.3 創薬モダリティとしての特徴
1.4 製造法
1.5 mRNA医薬の薬物送達システム(Drug Delivery System:DDS) 
1.6 非臨床(毒性、動態および薬効)試験7)
2.mRNAワクチンと既存ワクチンの違い
2.1 感染症ワクチン
2.2 がんワクチン
3.感染症mRNAワクチン開発
4.SARS-CoV-2 mRNAワクチンの開発
4.1 BioNTechおよびModernaのSARS-CoV-2 mRNAワクチン開発
4.2 感染予防効果発現メカニズム
4.3 変異型ウイルスに対する効果
4.4 副反応
5.mRNAワクチン開発:今後の展望

2節 組換えVLP(ウイルス様粒子)ワクチン
1.組換えVLPワクチンの作成方法
2.組換えVLPワクチンの特徴
3.現行の組換えVLPワクチン
3.1 HBVワクチン
3.2 HPVワクチン
3.3  HEVワクチン
3.4 豚サーコウイルス(PCV2)ワクチン
4.開発中の組換えVLPワクチン
4.1 ノロウイルスワクチン
4.2 インフルエンザウイルスワクチン
4.3 SARS-CoV-2ワクチン
4.4 デングウイルスワクチン
5.組換え修飾VLPワクチン
5.1 マラリアワクチン
5.2 インフルエンザウイルスワクチン
5.3 SARS-CoV-2ワクチン
5.4 慢性疾患治療用ワクチン
6.組換えVLPを生産する発現系
6.1 大腸菌
6.2 酵母
6.3 バキュロウイルス/昆虫細胞
6.4 哺乳動物細胞
6.5 植物


◇第5章 感染症・免疫疾患分野の橋渡し研究(TR)の進め方 ◇

1節 がん免疫療法分野におけるTRの現状と課題
1.マウスモデルを用いたがん免疫療法のTR研究
1.1 同系移植モデル(syngeneic mouse model)
1.2 遺伝子組み換えマウスモデル(Genetically Engineered Mouse Model: GEMM)
1.3 ヒト化マウスモデル
2.ヒト検体を用いたがん免疫療法のTR研究
2.1 フローサイトメトリー及びマスサイトメトリー
2.2 免疫組織染色
2.3 次世代シーケンス (NGS, next generation sequencing)
3.ネオ抗原解析を用いたTR
3.1 がん抗原とがん抗原によるワクチン療法
3.2 ネオ抗原の同定法
3.3 免疫チェックポイント阻害薬とネオ抗原
3.4 ネオ抗原を標的とした免疫療法
4.キメラ抗原受容体導入T細胞療法におけるTR
4.1 CAR-T細胞療法の治療効果
4.2 CAR-T細胞治療に伴う副作用
4.3 移植T細胞のソース

2節 自己免疫疾患のTRを成功に導く発症・病態メカニズムのモデル化
1.ヒト単一遺伝病から学ぶ自己免疫疾患の発症機構
1.1 中枢性免疫寛容の破綻がもたらす自己免疫疾患
1.2 末梢性免疫寛容の破綻がもたらす自己免疫疾患
2.疾患モデル動物を用いた自己免疫病態機序の解析
3.自己炎症性疾患モデルから見出された自己免疫疾患の病理学的多様性
3.1 自己炎症性疾患
3.2 自己炎症様病理像を呈するT細胞依存的な自己炎症モデル

3節 感染症・免疫疾患分野の創薬を活性化するモデルマウスの開発
1.Human Immunodeficiency virus (HIV)研究
2. Human T cell leukemia vius-1 (HTLV-1)感染モデル
3.Epstein-Barr virus (EBV)感染マウスモデル
4.Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus/ Human ?-herpes virus 8 (KSHV/HHV-8)感染マウスモデル
5.肝炎ウイルスモデル
6.新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染モデルマウス
7.その他のウイルス感染症マウスモデル
8.より良いヒト感染症モデルマウスの樹立を目指して

4節 がん創薬のTRに貢献するバイオマーカー探索の現状と今後の課題
1.がん創薬のTRにおけるバイオマーカー
2.バイオマーカーの種類
3.がん免疫サイクル
4.免疫チェックポイント機構
5.免疫チェックポイント機構の標的分子
6.免疫チェックポイント阻害薬のバイオマーカー

5節 TR(創薬橋渡し研究)における医療ビッグデータの利用
1.ビッグデータやAIを活用した計算創薬/DRの「基本枠組み」
1.1 「生体分子プロファイル型計算創薬・DR」における疾患と薬剤の相互作用のとらえ方
1.2 生体分子プロファイル型創薬・DRの方法の分類
2.ビッグデータ創薬・DR――「非学習的アプローチ」
2.1 疾患―薬剤プロファイル直接比較型―「現象論的」アプローチ
2.2 生体分子ネットワーク準拠型「機構論的」アプローチ
3.AI創薬の諸方法論
3.1 AI創薬の開始
3.2 AIを用いたStructure-basedバーチャル・スクリーニング
3.3 グラフ構造に基づいたConvolution 型deep learning
3.4 AIを用いた標的分子探索法

6節 TR研究の進め方での具体的留意点〜樹状細胞ワクチン療法
1.樹状細胞 Dendritic cells, DC
2.DCワクチン
3.安全性
4.DCの成熟
5.腫瘍抗原のDCへのローディング
6.DCワクチンに対する免疫反応とそのバイオマーカー
7.免疫学的有効性の臨床成績へのトランスレーション
8.疾患の初期でのDCワクチンの使用
9.DC-based免疫療法におけるDCの活性化と動員について最近のエビデンス
10.具体的な事例紹介

7節 TR研究の進め方での具体的留意点ーがんペプチドワクチン療法の場合、不成功の本質を踏まえて
1.背景と基礎研究
2.臨床開発薬剤(エピトープペプチド)の決定
3.創薬のための前臨床試験
4.早期臨床試験から製造承認臨床試験

8節 TR研究の進め方での具体的留意点〜免疫チェックポイント阻害薬
1.がん免疫サイクルと耐性機序
1.1 がん免疫サイクル
1.2 耐性機序
2.解析手段
2.1 免疫細胞フェノタイプ解析
2.2 トランスクリプトーム解析
2.3 位置情報を保持した免疫組織解析
2.4 代謝解析
2.5その他の解析
2.6 適切な検体を得る
3.明かになりつつあることと実用化が期待されるバイオマーカー
3.1 がんゲノムと免疫
3.2 代謝と免疫
3.3 制御性T細胞に注目したバイオマーカー同定(AIを用いた機械学習)
4.今後の展望


◇第6章 感染症・免疫疾患の治療薬におけるDDSの開発動向と投与経路開発◇

1節 タンパクやナノ粒子に対するPEG修飾の有用性と免疫系に与える影響
1.PEG修飾の有用性
1.1 タンパクのPEG修飾
1.2 ナノ粒子のPEG修飾
2.PEGに対する免疫反応
2.1 抗PEG抗体誘導
2.2 Accelerated blood clearance(ABC)現象
2.3 Infusion reaction
3.PEGに対する免疫応答を利用したワクチン開発
3.1 PEG修飾リポソームの繰り返し投与を利用した脾臓への抗原送達
3.2 脾臓辺縁帯B細胞への抗原送達を利用した体液性免疫誘導
3.3 脾臓辺縁帯B細胞への抗原送達を利用した細胞性免疫誘導

2節 リポソーム技術を基盤としたワクチンシステム
1.ワクチンの種類と作用機序
1.1 従来型ワクチン
1.2 次世代ワクチン
1.3 ワクチンの作用機序
2.ワクチンの投与経路と粘膜ワクチン
2.1. 注射型ワクチン
2.2. 経粘膜投与型ワクチン
3.リポソームをDDSとして応用したワクチンシステム
3.1 リポソーム技術を基盤とした粘膜ワクチンシステム
3.2 リポソーム技術を基盤とした核酸ワクチンシステム

3節 抗体?薬物複合体
1.搭載薬物
1.1 低分子化合物
1.2 放射性同位元素(RI)
1.3 その他、新しく注目されている搭載分子
2.リンカーの種類
2.1 細胞内在型ADCに適用されるリンカー
2.2 外在型ADCに適用されるリンカー
3.均一ADC 合成の手法
4.ADC からの薬物放出後の搭載薬物の動態制御
5.ADCの構造解析
6.抗体以外の送達分子

4節 経皮DDSを応用した予防・治療法の開発
1.経皮DDSを応用した免疫応答制御のコンセプト
2.経皮ワクチンの開発
2.1 ガーゼおよび粘着性パッチ
2.2 マイクロニードル法
3.経皮アレルゲン特異的免疫療法への展開
3.1 小児食物アレルギーに対する免疫療法
3.2 重症牛乳アレルギーに対するEPIT
4.経皮ワクチンおよびEPITの有用性向上を目指したアジュバント探索
4.1 アジュバントの標的であるToll-like receptors (TLRs)
4.2 経皮DDSに適したアジュバント物質のスクリーニング

5節 粘膜に応用が見込まれるDDSの開発
1.粘膜を標的とする医薬品のデリバリーシステム
1.1 免疫疾患治療における粘膜デリバリーのニーズ
1.2 粘膜組織の構造と粘液バリア
1.3 粘液を標的とするデリバリーシステム 
2.粘膜免疫システムと生体防御
2.1 粘膜ワクチンの概要
2.2 粘膜面における感染防御を担うIgA抗体とその誘導システム
3.粘膜免疫を誘導するためのワクチンデリバリーシステム
3.1 ポリマーやリポソームを応用したワクチンデリバリー
3.2 微生物機能を応用したワクチンデリバリー
4.粘膜ワクチンに対する粘液・線毛運動の影響
5.共生細菌による免疫制御とワクチンデリバリーへの応用の可能性
5.1 共生細菌の粘膜関連リンパ組織への指向性
5.2 共生細菌による粘膜免疫に対するアジュバント様活性
5.3 共生細菌の菌体成分のアジュバントへの応用

6節 DNAワクチンを投与する新規無針デバイスの開発
1.DNAワクチンとドラッグデリバリー
2.開発の経緯
3.パイロドライブジェットインジェクター(PJI)
3.1 構成と作動原理
3.2 性能
4.遺伝子発現

7節 脂質ベクターによる核酸導入法の開発
1.外来核酸の種類と体内/細胞内動態における問題点
1.1 外来核酸の種類
1.2 細胞内動態における問題点
2.カチオン性(正電荷)脂質を用いた脂質ベクター
3.pH感受性脂質を用いた脂質ベクター
4.生分解性脂質を用いた脂質ベクター
4.1 エステル結合を有する生分解性脂質
4.2 ジスルフィド結合を有する生分解性脂質
5.pH感受性ユニットと自己分解ユニットを併せ持つ脂質ベクター
6.RNAワクチンへの応用

8節 ナノDDS技術を利用したがん免疫療法の開発
1.がん免疫療法開発におけるナノDDSの位置づけ
1.1 がん免疫サイクルに基づいたがん免疫応答の理解
1.2 炎症性腫瘍と非炎症性腫瘍
1.3 ナノDDS技術によるがん免疫サイクルの加速
2.ナノDDSを用いた抗原デリバリー
2.1 抗原提示経路
2.2 ナノDDSを用いた抗原提示経路の制御
3.ナノDDSを用いたアジュバントデリバリー
3.1 アジュバント
3.2 アジュバントデリバリーにおけるナノDDSの設計戦略
3.3 弱毒化ウシ型結核菌成分を搭載したLNPを用いたがん免疫療法
3.4 stimulator of interferon genes(STING)経路のアゴニストを搭載したLNPを用いたがん免疫療法
4.リンパ節を標的としたナノDDS
4.1 マイクロ流路デバイスによるLNP調製
4.2 マイクロ流路デバイスを用いて調製したLNPによるリンパ節標的化
5.遺伝子レベルで免疫細胞の機能を制御するナノDDS
5.1 免疫細胞への効率的なsiRNA送達を実現するナノDDS開発
5.2 siRNAコアを用いた免疫細胞への毒性軽減戦略
5.3 温度変化に起因するsiRNA導入能の消失

9節 がん深部を標的としたDDS技術の開発
1.がん組織構造と薬物送達の障壁
2.がん組織の性質に着目したDDSアプローチ
2.1 EPR効果とその増強
2.2 間質構造のリモデリング
3.製剤設計からのアプローチ
3.1 ナノ粒子の粒子径制御によるがん組織内浸透性の向上
3.2 ナノ粒子へのリガンド修飾による標的指向化
3.3 ナノ粒子へのがん微小環境応答性の付与
3.4 外部刺激 (超音波・光線力学・温熱) による標的指向化
4.がん標的DDSの評価系・実証モデル
4.1 がん微小環境の特徴をつくり出す細胞培養法
4.2 ヒトがん患者由来の腫瘍組織を用いたモデルマウスの作製
4.3 透明化技術を用いた組織内動態の解析
4.4 PETイメージングを用いた体内動態の解析

10節 細胞内シグナル伝達に着目したDDS技術の開発
1.病理シグナルに応答するDDS概念
1.1 プロテインキナーゼ応答型DDS
1.2 細胞内プロテアーゼシグナル応答型遺伝子送達システム
2.抗体リクルート型DDS

11節 がん血管を標的としたがん免疫療法の開発
1.がん血管in vitro再構築モデルを利用したDCワクチン療法による抗腫瘍効果
1.1 TECモデルのワクチン抗原としての有用性評価
1.2 TECモデルを抗原として利用したDCワクチン療法の有用性評価
2.がん組織由来のTECを抗原として利用したDCワクチン療法の有用性評価
2.1 がん組織内に存在するTECのワクチン抗原としての有用性評価
2.2 TEC高含有フラクションを利用したDCワクチン療法の特性評価

12節 アジュバントの安全性、有効性評価のポイント
1.ワクチンアジュバントの多様性
2.がんアジュバントと感染症アジュバントの違い
3.アジュバントの安全性:概念の変遷
4.非炎症性アジュバントとレセプター
5.炎症と免疫起動のバイオマーカーの違い
6.アジュバントの検定法
7.アジュバントの非臨床試験
7.1 個体・種差の問題
7.2 安全性・毒性試験
7.3 薬効試験


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